《藁本內酯調控缺血性腦卒中神經炎性的分子機制》是依託四川大學，由杜俊蓉擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：藁本內酯調控缺血性腦卒中神經炎性的分子機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：杜俊蓉
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
神經炎性是缺血性腦卒中的主要病理機制，其中TLR4-MAPK/NF-kB信號通路的過度激活起著十分重要的作用，尋求調節該致病信號通路的方法和途徑成為近年來缺血性腦卒中治療研究領域新的重要策略之一。藁本內酯(LIG)是當歸、川芎等常用中藥的主要苯酞類化合物和相關藥材及其製劑質控的指標成分。申請者研究發現：對缺血性腦卒中神經炎症反應的強效抑制作用是LIG神經保護作用的重要藥理學基礎，其抗炎作用機制可能與干預TLR4介導的信號通路有關但分子機制缺乏深入研究；迄今亦未見其它苯酞類抗炎作用機制的相關研究報導。因此本項目擬進一步研究LIG對TLR4-MAPK/NF-kB信號通路介導的缺血性腦卒中神經炎性及腦損傷的調控作用及其分子機制。本項目的實施將促進我國傳統重要中藥主要有效組分-苯酞類化合物相關的新藥或先導化合物研究領域的原創性科研工作的發展，具有重要的科學意義。
結題摘要
神經炎性（Neuroinflammation）介導的大腦神經元細胞死亡是缺血性腦卒中的主要病理機制，臨床前與臨床證據顯示：干預Toll樣受體4（TLR4）調控的神經免疫炎性反應可能是有效的治療新策略。川產道地藥材川芎的主要苯酞類成分藁本內酯對腦卒中具有實驗治療作用，本課題通過多種體外細胞和體內齧齒動物模型研究藁本內酯對神經炎性反應的調控及機制。在TLR4天然配體細菌脂多糖（LPS）激活的原代培養大鼠小膠質細胞和人THP-1分化的巨噬細胞模型中，藁本內酯對TLR4/MAPK/NF-κB信號通路具有濃度依賴性的抑制作用，可顯著抑制細胞因子和趨化因子的表達，以及炎症相關酶的表達與活性及其產物的生成；同時，藁本內酯對TNF-α、LPS/小膠質細胞條件培養液、缺氧/復氧、低鉀分別誘導的原代培養大鼠神經元細胞損傷具有直接的保護作用。在大鼠腦內定位注射LPS和大鼠大腦中動脈閉塞/再灌注的急性神經炎症模型中，藁本內酯可劑量依賴性下調TLR4及其內源性配體表達、抑制MAPK/NF-κB信號通路、降低炎性因子及炎症相關酶表達，改善膠質細胞激活、神經元細胞損傷及神經行為功能，減少缺血區腦梗體積；此外，藁本內酯可劑量依賴性改善慢性神經炎症及炎症抑制因子Klotho表達。本研究為藁本內酯及相關苯酞類化學物的進一步合理開發利用提供了科學依據。在該基金項目的資助下，課題組已發表論文4篇，其中SCI最高影響因子6.166；受邀參加The Nature Publishing Group主辦的雅典國際藥學會議作會議發言；培養研究生5名，其中已畢業3名。
