《葛根素的結構改造及其抗溶血作用的構效關係研究》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由張首國擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：葛根素的結構改造及其抗溶血作用的構效關係研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張首國
- 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
心腦血管疾病是嚴重危害人類生命健康的重大疾病。葛根素具有明顯的心腦血管藥理作用，是國家批准的心腦血管疾病治療藥物。近年來葛根素在臨床上出現的溶血不良反應，大大限制了其臨床套用。相關研究多數認為其溶血機制為：葛根素作為陰離子兩親分子與紅細胞膜結合導致心腦血管疾病是紅細胞變形破裂從而引起非免疫性溶血。本課題組在前期工作中將烷胺基烷基引入葛根素4′位酚羥基，所得化合物大多具有較好的心腦血管活性，部分化合物溶血作用弱於葛根素。在此基礎上，本項目針對葛根素作為陰離子兩親分子的官能團酚羥基，擬在其酚羥基上引入烷胺基烷基，或同時在另一酚羥基鄰位引入烷胺基亞甲基，共設計合成五類全新的目標化合物。以期降低溶血副作用並保留或提高心腦血管活性。對目標化合物進行抗缺氧和擴血管活性及溶血副作用評價，總結構效關係。本項目對揭示不同取代基對葛根素溶血作用的影響規律和發現高效和低毒的心腦血管先導化合物，具有重要理論意義。
結題摘要
葛根素是國家批准的心腦血管疾病治療藥物，其臨床套用因溶血不良反應受到極大限制。相關研究多數認為其溶血機制為：葛根素作為陰離子兩親分子與紅細胞膜結合導致紅細胞變形破裂從而引起非免疫性溶血。本課題組在前期葛根素結構改造工作基礎上推測：酚羥基是葛根素具有陰離子兩親分子性質的結構基礎。如能封閉或部分封閉酚羥基，有可能降低此類化合物的溶血副作用。本課題針對葛根素酚羥基開展結構改造工作，共設計合成81個化合物G1-G75和GM1-GM6，均經1H NMR和MS（ESI）確證結構。通過小鼠常壓抗缺氧和兔耳血體外溶血試驗對上述化合物進行了抗缺氧活性和溶血副作用的初步評價。結果表明有26個化合物具有抗缺氧活性，其中10個優於葛根素，17個化合物溶血作用明顯弱於葛根素，其中G27與GM1溶血作用最弱，且抗缺氧活性優於葛根素。 初步構效關係分析如下：葛根素7位酚羥基引入取代基有助於保留或提高抗缺氧活性、降低溶血副作用，其中，碳鏈長度為3時優於2、4、5和6，碳鏈連線的環狀胺基優於鏈狀胺基，且連有哌啶環的取代基表現最為顯著；葛根素4'位酚羥基引入取代基亦有助於保留抗缺氧活性、降低溶血副作用，但此影響弱於7位酚羥基；葛根素4'位酚羥基鄰位引入曼尼烯鹼基團有助於降低溶血副作用，其中鏈狀胺基優於環狀胺基，且二甲胺基亞甲基表現最為顯著。若在7和4'位酚羥基同時引入取代基對保留抗缺氧活性不利，且溶血副作用未減弱反而有增強的趨勢。以上結果表明，葛根素抗缺氧活性和溶血副作用與酚羥基關係密切。初步證實了本課題對葛根素溶血機制的推測，同時也找到了抗缺氧活性優於葛根素且溶血副作用明顯減弱的兩個苗頭化合物G27與GM1，值得進一步研究，達到了本課題預定的研究目標。 另外探索了葛根素全合成工作，完成了異黃酮葡萄糖碳苷合成的關鍵步驟，並得到15個關鍵中間體，為找到簡便易行的葛根素全合成方法並更好地開展葛根素結構改造工作奠定了基礎。本課題的研究結果為更深入地研究葛根素及其類似物的溶血副作用構效關係及作用機制奠定了堅實基礎。 發表中文核心期刊論文7篇，1項中國發明專利在撰寫申請中，2篇英文文章待發表。培養博士研究生1名（在讀），碩士研究生1名（畢業）。
