莫達非尼覺醒作用部位研究

《莫達非尼覺醒作用部位研究》是依託復旦大學，由陳長瑞擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：莫達非尼覺醒作用部位研究
• 依託單位：復旦大學
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：陳長瑞

項目摘要

莫達非尼強效促覺醒，我們利用多巴胺(DA)D2受體基因敲除動物發現莫達非尼對DA能神經消除鼠無覺醒作用，提示DA能神經是調節莫達非尼覺醒作用的重要神經系統，但莫達非尼作用部位未明。黑質(SNc)、中腦腹側背蓋區(VTA)是DA神經元所在區，VTA核團DA能神經元纖維密集投射到伏隔核(NAc)。我們推測莫達非尼可能激動SNc、VTA、NAc內DA神經產生覺醒作用。研究擬採用喹啉酸損毀NAc，6－羥多巴變性VTA和SNc內DA能神經元的方法確定莫達非尼作用部位。SNc、VTA、NAc 內D1和D2受體分布較特殊，VTA僅存D2受體，SNc和NAc雖共存D1和D2受體，但密度不同。鑒於莫達非尼覺醒作用與D1和D2受體都有關，研究擬用SiRNA 技術或高度選擇性的D1、D2受體拮抗劑定向局部下調SNc、VTA、NAc D1、D2受體進一步明確其作用部位。研究對完善和發展睡眠覺醒調節機制有重要意義。

結題摘要

莫達非尼產生覺醒作用的機制是激活多巴胺（DA）能神經。但其作用部位未明，本研究採用核團損毀法，siRNA 技術局部下調D2R表達的方法，證實莫達非尼主要通過激動尾殼核（caudate-putamen, CPU）和伏隔核（Nucleus Accumbens，NAc）D2R，實現其強效促覺醒作用。黑質緻密部（substantia nigra pars compacta，SNc）和腹外側被蓋區（ventral tegmental area，VTA），中腦導水管周圍灰質（vPAG）並沒有參與莫達非尼的促覺醒作用。研究成果深入探討了調控睡眠覺醒的神經環路，研究成果將為治療睡眠障礙的藥物開發提供理論基礎。我們研究發現莫達非尼可以使腦電波產生去同步化，該作用是激動多巴胺D1R, D2R和腎上腺素1R，這項研究為莫達非尼未來套用於阿茨海默病的治療提供理論支持。通過篩選厚朴酚，和厚朴酚，胡椒鹼，薑黃素等中藥有效成分，證明厚朴酚，和厚朴酚可以產生擬生理性睡眠的作用，而厚朴酚和胡椒鹼還能產生抗癲癇作用。厚朴酚，和厚朴酚產生促眠、抗癲癇作用的機制主要為激動GABA-苯二氮卓受體複合物。此外,胡椒鹼通過激動TRPV1受體產生強效抗癲癇作用，這些研究成果對中藥套用治療失眠，癲癇等神經系統疾患提供了理論支持。