花椒毒素:物化性質,物理性質,化學性質,存在與發現,合成路線,毒理學,毒性,作用機

花椒毒素（xanthotoxin，XAT）為植物毒素，較常見於花椒、八角等調味料中，屬呋喃香豆素類天然化合物，分子式C12H8O4，不溶解於水中，也不易溶解於乙醇、丙酮等有機溶劑中。低毒類。

一個具有多種藥理作用的呋喃香豆素類天然化合物，又名8-甲氧基補骨脂素，8-甲氧基補骨酯；甲氧基補骨脂素；8-甲氧基補骨脂素；8-甲氧補骨脂素；甲氧補骨脂素；8-甲氧補骨脂，花椒毒內醋，英文名又名Methoxsalen ，MOP；6-hydroxy-7-methoxy-5-benzofuranacrylic aciddelta-lactone；7-furocoumarin；8-Methoxy；8-methoxy-2',3',6,7-furocoumarin；8-Methoxy-4',5':6,7-furocoumarin；8-Methoxyfuranocoumarin；8-Methoxypsoralen；8-MOP；8-MP；9-methoxy-7H-furo（3,2-g）benzopyran-7-one；9-methoxyfuro[3,2-g]chromen-7-one；9-Methoxypsoralen；Ammoidin；meladinin；Meloxine；Methoxa-Dome；methoxalen；Oxsoralen；Oxsoralen Lotion；Oxsoralen Ultra；oxypsoralen；proralone-mop；psoralen-mop；Psoralon-MOP；Uvadex；Xanthotoxin；xanthoxin；zanthotoxin；9-methoxy-7H-furo[3,2-g]chromen-7-one。

2017年10月27日，世界衛生組織國際癌症研究機構公布的致癌物清單初步整理參考，花椒毒素（8-甲氧基補骨脂素）伴紫外線A輻射在一類致癌物清單中。

基本介紹

中文名：花椒毒素
外文名：xanthotoxin
毒性：小鼠 LD50為468mg/kg
分子量：216
分類：植物毒素

物化性質,物理性質,化學性質,存在與發現,合成路線,毒理學,毒性,作用機理,醫學作用,抗炎,鎮痛及抑制中樞神經,抗心律失常,抗氧化,

物化性質

物理性質

花椒毒素屬呋喃香豆素類化合物。分子式C12H8O4，分子量216。不溶解於水中，也不易溶解於乙醇、丙酮等有機溶劑中。白色或淡黃色絲狀結晶（由熱水、苯和石油醚中析出）。斜方稜柱形結晶（乙醇-乙醚）。密度1.368g/cm3，熔點143-148℃，沸點414.8℃（760 mmHg），閃點204.7℃，蒸汽壓4.33E-07mmHg at 25℃。可溶於沸乙醇、乙酸、丙二醇、氯仿和苯，微溶於沸水、液體石蠟和乙醚，不溶於冷水。

化學性質

在冷的濃硫酸中呈黃色，加熱後變棕色。在鹼性溶液中易開環、酸化後又閉環。

存在與發現

XAT主要是存在於多種常見中草藥如蛇床子、北沙參、白芷、枳實、羌活、芫荽等根莖或果實中。最早從大阿美（Ammi majusL）果實中分離獲得，現發現主要存在於傘形科和芸香科等植物中。具有很強的光敏性，臨床上主要用於PUVA療法治療白癜風、牛皮癬等皮膚頑疾。對血液中多種DNA病毒和RNA病毒等有很好的滅活作用，另外，還可以誘導腫瘤細胞凋亡。

合成路線

1936年完成了其全合成工作，1956年Carl對其合成路線進行了改進。Seshadri、Souza和Mansumi等也採用新的路線合成出了花椒毒素。但總收率均不超過5%。以廉價的連苯三酚為原料，經甲酯化得到1，2，3-三甲氧基苯（1），再經傅-克反應引入氯乙醯基，之後經氯甲基化得到中間體3，再經環合、硼氫化鈉還原得5，然後分別用選擇性氧化劑PCC（pyridinum chlorochromate）將5上的伯醇羥基氧化為醛，三氯化鋁脫甲基得7。最後經過Knoevenagel反應，並脫羧，得到花椒毒素（9）。

毒理學

毒性

急性毒性試驗表明，小鼠ip XAT LD50為468mg/kg；慢性毒性試驗表明，大鼠在6個月期間口服XAT10、40、80mg/kg/日，其生殖活動及內分泌完整性方面未見任何副作用或不良反應，且大鼠的F1代未見有畸形。

作用機理

呋喃香豆素類藥物具有強烈的擴冠，解除冠脈痙攣的作用，還能抗血小板聚集，是治療冠心病很有希望的藥物。花椒毒素是從傘形科蛇床屬植物蛇床的果實中提取的一種線型呋喃香豆素。文獻報導，在實驗性心律失常中，花椒毒素在抗心律失常的保護作用中，可能與抑制Ca2+、Na2+內流有關。同時在大鼠離體子宮平滑肌實驗中，花椒毒素能抑制由縮宮素引起的PDC和ROC兩種鈣通道而增加Ca2+內流；在離體家兔主動脈條實驗中，花椒毒素能對抗低濃度去甲腎上腺素引起的主動脈平滑肌膜上的ROC開放。花椒毒素對去甲腎上腺素依賴細胞外Ca2+對收縮無抑制作用，而在子宮對縮宮素依細胞外Ca2+對收縮有明顯抑制作用，花椒毒素對血管和子宮的差別，是由於去甲腎上腺素和縮宮素動員Ca2+的途徑不同，及其主要阻滯PDC而對ROC影響小的緣故。

正常心肌的興奮過程主要涉及兩種性質不同的內向電流即由Na+攜帶的，經過細胞膜上的快鈉通道（鈉通道）進入細胞內和Ca2+所攜帶的，經細胞膜上的鈣通道進入細胞內從而構成快反應動作電位的2相坪台及慢反應動作電位的0相。心房肌的功能性不應期和興奮性與Na+快通道有關，花椒毒素對心房肌的興奮性無降低作用，提示花椒毒素對豚鼠心房肌Ca2+膜穩定作用、閾電壓或Na+通道無明顯影響，與有關文獻報導相符。花椒毒素對豚鼠心房功能性不應期沒有明顯的作用，這可能是與花椒毒素影響K+電導引起的復極時間的改變關係不明顯的原因，也就是說花椒毒素負性肌力可能不是通過增加心肌細胞K+電導，促進細胞內K+外流，間接抑制心肌細胞外Ca2+內流而產生的。外Ca2+內流除構成心肌快反應細胞動作電位的坪台外，也為竇房結和房室結等慢反應細胞的動作電位形成所必需。

花椒毒素對右心房自律性有明顯抑制作用，40μmol·L-1劑量組抑制收縮頻率為39.5%，花椒毒素這種抑制收縮頻率的作用呈劑量依賴性，這可能是花椒毒素對心肌鈣通道具有明顯的阻滯作用所致。由於鈣通道阻滯劑不僅表現為對組織有選擇性和飽和性，即有濃度依賴性特點，也表現為對抑制不同途徑所產生胞內Ca2+增加的選擇性。一般認為胞內Ca2+增加是通過兩種途徑產生的:其一是從肌質網終末池的釋放，其二是Ca2+直接內流。XAT明顯抑制左房肌靜息後增強效應,而Ver對左房肌靜息後增強效應無明顯影響。鑒於靜息後增強效應是心肌細胞內貯Ca2+釋放增加的結果,因此有理由認為XAT還可抑制受體調控性鈣通道而使心肌細胞內貯Ca2+的釋放減少,從而產生抑制左房肌靜息後增強效應。Ver為典型的選擇性阻滯電壓依賴性鈣通道的藥物,其對豚鼠左房肌靜息後增強效應無明顯影響。

心肌的自律性增加和折返激動是快速性心律失常的重要原因，降低心臟的自律性是許多抗心律失常藥的共同特點。研究表明，花椒毒素能濃度依賴性地抑制右心房收縮力。由於鈣離子參與興奮-收縮偶聯，是維持心肌生命和功能活動必不可少的，任何因素引起的心肌收縮功能的變化，都與影響鈣離子轉運有關，因此花椒毒素可能具有鈣拮抗作用。Sethi OP等研究表明花椒毒素是一種強大5-HT阻滯劑。5-HT作用於5-HT2受體，增加細胞內鈣離子的濃度，包括胞外鈣離子部分地由經電壓依賴性的L-型鈣離子通道流入胞內和鈣離子從儲庫內鈣的釋放，花椒毒素與5-HT多種受體結合引起心肌、血管舒張有待進一步研究。

醫學作用

該素有抗實驗性心律失常、鎮痛、抗炎、鬆弛大鼠子宮、家兔迴腸和血管平滑肌、抑制豚鼠心臟等作用該毒素可配合長波紫外線用於光化學療法治療銀屑病，已為國際上公認的治療方法之一。給藥途徑有二種:口服或局部病灶塗搽。

抗炎

連其深等報導XAT有抗炎作用。實驗採用二甲苯所致小鼠耳廓腫脹、醋酸引起的小鼠腹腔毛細血管通透性增高、大鼠角叉菜膠足跖腫脹、小鼠棉球肉芽腫增生等模型，證明XAT能夠明顯抑制二甲苯所致小鼠耳廓腫脹、醋酸引起的小鼠腹腔毛細血管通透性增高、對小鼠棉球引起的慢性肉芽腫的增生也有明顯的抑制作用，XAT對大鼠角叉菜膠引起的足跖腫脹有明顯的抑制作用，由於角叉菜膠致炎主要與增加局部PG合成有關，而XAT尚能增加小鼠胸腺的重量，表明XAT的抗炎作用與糖皮質激素類不同，而是與抑制PG合成酶有關。Sethi OP等研究表明XAT是一種強大的5-羥色胺（5-HT）受體拮抗劑，故認為XAT的抗炎作用可能與它抑制血小板和肥大的5-羥色胺的釋放，從而減輕炎症反應有關。

鎮痛及抑制中樞神經

上官珠等在乙酸引起的小鼠扭體反應的模型實驗中，發現XAT能明顯地抑制此扭體反應，並採用熱板法致痛小鼠實驗，發現XAT能顯著提高小鼠的致痛閾，實驗採用阿片受體拮抗劑納洛酮可拮抗嗎啡的鎮痛作用，但不能拮抗XAT的鎮痛作用，表明其鎮痛作用機制與激動阿片受體無關。由於XAT能明顯降低角叉菜膠足趾炎症組織內PGE含量，表明XAT鎮痛抗炎作用與其抑制PG合成有關。

SethiOP等發現XAT呈劑量依賴性地使狗、貓、倉鼠產生鎮靜作用；貓腹腔注射5-20mg/kg、狗口服（3-100mg/kg）XAT後，發現能抑制它們在捕食中的廝殺行為；腹腔注射（10-300mg/kg）XAT後，小鼠運動明顯呈劑量依賴性地減少，但比地西泮（10-100mg/kg）稍弱。XAT抑制苯丙胺誘導的倉鼠興奮，但較地西泮弱；XAT能提高家兔的電休克閾；XAT（0.1-30.0mg/kg，P.O.）能協同苯巴比妥鈉的誘導麻醉作用，降低苯巴比妥鈉麻醉用量；大劑量的XAT（300mg/kg）可阻斷大鼠條件和非條件躲避反應，小劑量（1-3mg/kg或30-100mg/kg）則不能。

抗心律失常

連其深等發現XAT對氯仿誘發的小鼠有明顯的預防心律失常作用，且能提高家兔的心室致顫閾，XAT能使烏頭鹼誘發的大鼠心律失常轉為竇性節律。由於烏頭鹼能使心肌細胞膜的快鈉通道開放，加速細胞去極化而致的多源性異位節律，這提示XAT對心肌膜的快鈉通道可能有一定的阻斷作用；資料表明對抗烏頭鹼誘發的心律失常不僅對Na+電流有抑制作用，對Ca2+電流也有抑制作用。XAT使蟾蜍離體坐骨神經動作電位的振幅降低，這進一步表明XAT對Na+內流有抑制作用。

抗氧化

NgTB等對中藥的一些生物鹼、香豆素、木脂素等研究，發現XAT具有強大的抗脂質過氧化、抗溶血的作用，從而表明XAT具有抗氧化作用。

花椒毒素