基本介紹
- 藥品名稱：艾素
- 藥品類型：處方藥、醫保工傷用藥
- 用途分類：細胞毒性藥物
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,批准文號,生產企業,核准日期,修訂日期,
成份
本品化學成份為多西他賽，專用溶劑為乙醇的滅菌水溶液。
化學名稱：[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α，(aR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα)]-β-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]- α-羥基苯丙酸[12b-乙醯氧-12-苯甲醯氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-4，6，11-三羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環癸五烯並-[3，4]苯並[1，2-b]氧雜丁環-9-基]酯。
化學結構式：
分子式：C43H53NO14
分子量：807.89
輔料：20%枸櫞酸溶液和聚山梨酯80。
化學名稱：[2aR-(2aα，4β，4aβ，6β，9α，(aR*，βS*)，11α，12α，12aα，12bα)]-β-[[(1，1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]- α-羥基苯丙酸[12b-乙醯氧-12-苯甲醯氧-2a，3，4，4a，5，6，9，10，11，12，12a，12b-十二氫-4，6，11-三羥基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-1H-環癸五烯並-[3，4]苯並[1，2-b]氧雜丁環-9-基]酯。
化學結構式：
分子式：C43H53NO14
分子量：807.89
輔料：20%枸櫞酸溶液和聚山梨酯80。
性狀
本品為淡黃色至黃棕色澄明的粘稠液體。
適應症
1.多西他賽適於先期化療失敗的晚期或轉移性乳腺癌的治療。除非屬於臨床禁忌，先期治療應包括蒽環類抗癌藥。
2.多西他賽適於使用以順鉑為主的化療失敗的晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療。
2.多西他賽適於使用以順鉑為主的化療失敗的晚期或轉移性非小細胞肺癌的治療。
規格
(1)多西他賽注射液：0.5ml∶20mg ，多西他賽注射液溶劑：1.5ml
(2)多西他賽注射液：1.5ml∶60mg ，多西他賽注射液溶劑：4.5ml
(3)多西他賽注射液：2.0ml∶80mg ，多西他賽注射液溶劑：6.0ml
(2)多西他賽注射液：1.5ml∶60mg ，多西他賽注射液溶劑：4.5ml
(3)多西他賽注射液：2.0ml∶80mg ，多西他賽注射液溶劑：6.0ml
用法用量
多西他賽只能用於靜脈滴注。所有病人在接受多西他賽治療期前均必須口服糖皮質激素類，如地塞米松，在多西他賽滴注一天前服用，每天16mg，持續至少3天，以預防過敏反應和體液瀦留。
臨用前將多西他賽所對應的溶劑全部吸入對應的溶液中，輕輕振搖混合均勻，將混合後的藥瓶室溫放置5分鐘，然後檢查溶液是否均勻澄明，根據計算病人所用藥量，用注射器吸入混合液，注入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液的注射瓶或注射袋中，輕輕搖動，混合均勻，最終濃度不超過0.9mg/ml。多西他賽的推薦劑量為75mg/m[sup]2[/sup]滴注一小時，每三周一次。
臨用前將多西他賽所對應的溶劑全部吸入對應的溶液中，輕輕振搖混合均勻，將混合後的藥瓶室溫放置5分鐘，然後檢查溶液是否均勻澄明，根據計算病人所用藥量，用注射器吸入混合液，注入5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液的注射瓶或注射袋中，輕輕搖動，混合均勻，最終濃度不超過0.9mg/ml。多西他賽的推薦劑量為75mg/m[sup]2[/sup]滴注一小時，每三周一次。
不良反應
1.骨髓抑制：中性粒細胞減少是最常見的副反應而且通常較嚴重（低於500個/mm[sup]3[/sup]），可逆轉且不蓄積。
2.過敏反應：部分病例可發生嚴重過敏反應，其特徵為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。停止滴注並立即治療後病人可恢復正常。部分病例也可發生輕度過敏反應。如臉紅，伴有或不伴有搔癢的紅斑，胸悶，背痛，呼吸困難，藥物熱或寒戰。
3.皮膚反應常表現為紅斑，主要見於手、足，也可發生在臂部，臉部及胸部的局部皮疹，有時伴有搔癢。皮疹通常可能在滴注多西他賽後一周內發生，但可在下次滴注前恢復。嚴重症狀如皮疹後出現脫皮則極少發生。可能會發生指（趾）甲病變。以色素沉著或變淡為特點，有時發生疼痛和指甲脫落。
4.體液瀦留包括水腫，也有報導極少數病例發生胸腔積液，腹水，心包積液，毛細血管通透性增加以及體重增加。經過4周期治療或累積劑量400 mg/m2後，下肢發生液體瀦留，並可能發展至全身水腫，同時體重增加3公斤或3公斤以上。在停止多西他賽治療後，液體瀦留逐漸消失。為了減少液體瀦留，應給病人預防性使用皮質類固醇。
5.可能發生噁心，嘔吐或腹瀉等胃腸道反應。
6.臨床試驗中曾有神經毒性的報導。
7.心血管副反應如低血壓、竇性心動過速、心悸、肺水腫及高血壓等有可能發生。
8.其它副反應包括：脫髮，無力，黏膜炎，關節痛和肌肉痛，低血壓和注射部位反應。
9.肝功能正常者在治療期間也有出現轉氨酶升高、膽紅素升高者，其與多西他賽的關係尚不明確。
2.過敏反應：部分病例可發生嚴重過敏反應，其特徵為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。停止滴注並立即治療後病人可恢復正常。部分病例也可發生輕度過敏反應。如臉紅，伴有或不伴有搔癢的紅斑，胸悶，背痛，呼吸困難，藥物熱或寒戰。
3.皮膚反應常表現為紅斑，主要見於手、足，也可發生在臂部，臉部及胸部的局部皮疹，有時伴有搔癢。皮疹通常可能在滴注多西他賽後一周內發生，但可在下次滴注前恢復。嚴重症狀如皮疹後出現脫皮則極少發生。可能會發生指（趾）甲病變。以色素沉著或變淡為特點，有時發生疼痛和指甲脫落。
4.體液瀦留包括水腫，也有報導極少數病例發生胸腔積液，腹水，心包積液，毛細血管通透性增加以及體重增加。經過4周期治療或累積劑量400 mg/m2後，下肢發生液體瀦留，並可能發展至全身水腫，同時體重增加3公斤或3公斤以上。在停止多西他賽治療後，液體瀦留逐漸消失。為了減少液體瀦留，應給病人預防性使用皮質類固醇。
5.可能發生噁心，嘔吐或腹瀉等胃腸道反應。
6.臨床試驗中曾有神經毒性的報導。
7.心血管副反應如低血壓、竇性心動過速、心悸、肺水腫及高血壓等有可能發生。
8.其它副反應包括：脫髮，無力，黏膜炎，關節痛和肌肉痛，低血壓和注射部位反應。
9.肝功能正常者在治療期間也有出現轉氨酶升高、膽紅素升高者，其與多西他賽的關係尚不明確。
禁忌
以下患者禁用：
1.對多西他賽或吐溫-80有嚴重過敏史的病人；
2.白細胞數目小於1500個/mm[sup]3[/sup]的病人；
3.肝功能有嚴重損害的病人。
1.對多西他賽或吐溫-80有嚴重過敏史的病人；
2.白細胞數目小於1500個/mm[sup]3[/sup]的病人；
3.肝功能有嚴重損害的病人。
注意事項
1.多西他賽必須在有癌症化療藥物套用經驗的醫生指導下使用。由於可能發生較嚴重的過敏反應，應具備相應的急救設施，注射期間建議密切監測主要功能指標。
2.在肝功能異常患者、使用本品高劑量治療患者和即往接受鉑類藥物治療的非小細胞肺癌患者，使用多西他賽劑量達100mg/m[sup]2[/sup]時，與治療相關的死亡的發生率會增加。
3.所有病人在接受多西他賽治療前需預服藥物以減輕體液瀦留的發生，預服藥物只包括糖皮質激素類，如地塞米松，在多西他賽注射頭一天開始服用，每日16mg，服用4～5天。
4.中性粒細胞減少是最常見的副反應。多西他賽治療期間經常對血細胞數目進行監測。當病人中性粒細胞數目恢復至]1500個/mm[sup]3[/sup]以上時才能接受多西他賽的治療，多西他賽治療期間如果發生嚴重的中性粒細胞減少（[500個/mm[sup]3[/sup]並持續7天或7天以上），在下一個療程中建議減低劑量，如仍有相同問題發生，則建議再減低或停止治療。
5.在多西他賽開始滴注的最初幾分鐘內極可能發生過敏反應。如果發生過敏反應的症狀輕微如臉紅或局部皮膚反應則不需中止治療。如果發生嚴重過敏反應，如血壓下降超過20mmHg，支氣管痙攣或全身皮疹/紅斑，則需立即停止滴注並進行對症治療。對已發生嚴重不良反應的病人不能再次套用多西他賽。
6.多西他賽治療期間可能發生外周神經毒性。如果反應嚴重，則建議在下一療程中減低劑量。
7.如已觀察到的皮膚反應有肢端（手心或足底）局限性紅斑伴水腫、脫皮等。此類毒性可能導致中斷或停止治療。
8.肝功能有損害的病人：如果血清轉氨酶（ALT和、或AST）超過正常值上限1.5倍，同時伴有鹼性磷酸酶超過正常值上限2.5倍，存在發生嚴重不良反應的高度危險，如毒性死亡，包括致死的膿毒症，胃腸道出血，以及發熱性中性粒細胞減少症，感染，血小板減少症，口炎和乏力。因此，這些病人不應使用，並且在基線和每個化療周期前要檢測肝功能。
2.在肝功能異常患者、使用本品高劑量治療患者和即往接受鉑類藥物治療的非小細胞肺癌患者，使用多西他賽劑量達100mg/m[sup]2[/sup]時，與治療相關的死亡的發生率會增加。
3.所有病人在接受多西他賽治療前需預服藥物以減輕體液瀦留的發生，預服藥物只包括糖皮質激素類，如地塞米松，在多西他賽注射頭一天開始服用，每日16mg，服用4～5天。
4.中性粒細胞減少是最常見的副反應。多西他賽治療期間經常對血細胞數目進行監測。當病人中性粒細胞數目恢復至]1500個/mm[sup]3[/sup]以上時才能接受多西他賽的治療，多西他賽治療期間如果發生嚴重的中性粒細胞減少（[500個/mm[sup]3[/sup]並持續7天或7天以上），在下一個療程中建議減低劑量，如仍有相同問題發生，則建議再減低或停止治療。
5.在多西他賽開始滴注的最初幾分鐘內極可能發生過敏反應。如果發生過敏反應的症狀輕微如臉紅或局部皮膚反應則不需中止治療。如果發生嚴重過敏反應，如血壓下降超過20mmHg，支氣管痙攣或全身皮疹/紅斑，則需立即停止滴注並進行對症治療。對已發生嚴重不良反應的病人不能再次套用多西他賽。
6.多西他賽治療期間可能發生外周神經毒性。如果反應嚴重，則建議在下一療程中減低劑量。
7.如已觀察到的皮膚反應有肢端（手心或足底）局限性紅斑伴水腫、脫皮等。此類毒性可能導致中斷或停止治療。
8.肝功能有損害的病人：如果血清轉氨酶（ALT和、或AST）超過正常值上限1.5倍，同時伴有鹼性磷酸酶超過正常值上限2.5倍，存在發生嚴重不良反應的高度危險，如毒性死亡，包括致死的膿毒症，胃腸道出血，以及發熱性中性粒細胞減少症，感染，血小板減少症，口炎和乏力。因此，這些病人不應使用，並且在基線和每個化療周期前要檢測肝功能。
孕婦及哺乳期婦女用藥
目前尚無足夠的和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期間懷孕，應被告之對胎兒的潛在危害和流產的潛在危險。有生育可能的婦女在使用本品治療期間應避免懷孕。
尚不清楚多西他賽是否從人乳中排泄。鑒於許多藥物都可從人乳中排泄，且多西他賽可能引起哺乳嬰兒的嚴重不良反應，母親在使用本品前應停止哺乳。
尚不清楚多西他賽是否從人乳中排泄。鑒於許多藥物都可從人乳中排泄，且多西他賽可能引起哺乳嬰兒的嚴重不良反應，母親在使用本品前應停止哺乳。
兒童用藥
多西他賽套用於兒童有效性及安全性尚未確定。
老年用藥
尚未明確。
藥物相互作用
體外研究表明CYP3A4抑制劑可能幹擾本品的代謝，因此當與此類藥物（如酮康唑、紅黴素、環孢素等）同時套用時應格外小心。
藥物過量
一旦發生過量，應將病人移至特殊監護病房內嚴密監測重要器官功能。多西他賽過量時，尚無解毒藥可用。可預料到的過量主要併發症包括中性粒細胞減少，皮膚反應和感覺異常。
藥理毒理
藥理作用
多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網路而起抗腫瘤作用。多西他賽可與游離的微管蛋白結白，促進微管蛋白裝配成穩定的微管，同時抑制其解聚，導致喪失了正常功能的微管束的產生和微管的固定，從而抑制細胞的有絲分裂。多西他賽與微管的結合不改變原絲的數目，這一點與目前臨床套用的大多數紡錘體毒性藥物不同。
毒理研究
遺傳毒性：
在CHO－K1細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗中，多西他賽表現出致斷裂作用，但在Ames試驗和CHO/HGDRT基因突變試驗中未見致突變作用。
生殖毒性：
在大鼠靜脈注射多西他賽0.3mg/kg（按體表面積折算，約為臨床推薦劑量的1/50），未見對生育力的損傷，但可引起睪丸重量減輕。該結果與大鼠和犬10個周期（每21天給藥1次，連續6個月）的重複給藥試驗結果有相關性；大鼠和犬靜脈注射劑量分別為5mg/kg和0.375mg/kg時（按體表面積折算，分別約相當於臨床推薦劑量的1/3和1/15），可見睪丸萎縮和變性，大鼠在低劑量時增加給藥次數也表現出相似的作用。
懷孕時使用多西他賽可致胎兒損傷。大鼠和家兔在器官形成期分別給予多西他賽≥0.3mg/kg/日和0.03mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當於臨床日推薦劑量的1/50和1/300），可見胚胎毒性和胎仔毒性（表現為子宮內死亡、吸收胎增加、胎仔體重減輕和骨化延遲）。以上劑量亦可引起母體毒性。目前尚無足夠的和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期間懷孕，應被告之對胎兒的潛在危害和流產的潛在危險。有生育可能的婦女在使用本品治療期間應避免懷孕。
尚不清楚多西他賽是否從人乳中排泄。鑒於許多藥物都可從人乳中排泄，且多西他賽可能引起哺乳嬰兒的嚴重不良反應，母親在使用本品前應停止哺乳。
多西他賽為紫杉醇類抗腫瘤藥，通過干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網路而起抗腫瘤作用。多西他賽可與游離的微管蛋白結白，促進微管蛋白裝配成穩定的微管，同時抑制其解聚，導致喪失了正常功能的微管束的產生和微管的固定，從而抑制細胞的有絲分裂。多西他賽與微管的結合不改變原絲的數目，這一點與目前臨床套用的大多數紡錘體毒性藥物不同。
毒理研究
遺傳毒性：
在CHO－K1細胞染色體畸變試驗和小鼠骨髓微核試驗中，多西他賽表現出致斷裂作用，但在Ames試驗和CHO/HGDRT基因突變試驗中未見致突變作用。
生殖毒性：
在大鼠靜脈注射多西他賽0.3mg/kg（按體表面積折算，約為臨床推薦劑量的1/50），未見對生育力的損傷，但可引起睪丸重量減輕。該結果與大鼠和犬10個周期（每21天給藥1次，連續6個月）的重複給藥試驗結果有相關性；大鼠和犬靜脈注射劑量分別為5mg/kg和0.375mg/kg時（按體表面積折算，分別約相當於臨床推薦劑量的1/3和1/15），可見睪丸萎縮和變性，大鼠在低劑量時增加給藥次數也表現出相似的作用。
懷孕時使用多西他賽可致胎兒損傷。大鼠和家兔在器官形成期分別給予多西他賽≥0.3mg/kg/日和0.03mg/kg/日（按體表面積折算，分別相當於臨床日推薦劑量的1/50和1/300），可見胚胎毒性和胎仔毒性（表現為子宮內死亡、吸收胎增加、胎仔體重減輕和骨化延遲）。以上劑量亦可引起母體毒性。目前尚無足夠的和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。如果患者在孕期使用本品，或在使用本品期間懷孕，應被告之對胎兒的潛在危害和流產的潛在危險。有生育可能的婦女在使用本品治療期間應避免懷孕。
尚不清楚多西他賽是否從人乳中排泄。鑒於許多藥物都可從人乳中排泄，且多西他賽可能引起哺乳嬰兒的嚴重不良反應，母親在使用本品前應停止哺乳。
藥代動力學
I期臨床研究中，對癌症病人進行了劑量為20-115mg/m2的藥代動力學研究。當劑量為75～115mg/m2，靜脈滴注1～2小時時，其AUC呈劑量相關性。本品的藥代特點符合三室藥代動力學模型，α、β、γ半衰期分別為4分鐘、36分鐘及11.1小時。初始階段濃度迅速降低表明藥物分布至周邊室，後一時相部分原因是由於藥物從周邊室相對緩慢地消除。在1小時內靜脈滴注給予多西他賽100mg/m2，平均峰濃度為3.7μg/ml，AUC為4.6μg/ml·h，總體清除率和穩態分布為21L/h/m2與113L。多西他賽及其代謝產物主要從糞便排泄。經糞便和尿排出的量分別約占所給劑量的75％和6％，僅有少部分以原型排出。體外研究表明，多西他賽的血漿蛋白結合率超過約94～97％，地塞米松並不影響多西他賽與蛋白的結合。體外研究表明，多西他賽被CYP3A4同功酶所代謝，這種代謝可以被CYP3A4抑制劑所抑制。
貯藏
2-8℃，密閉、遮光保存。
包裝
西林瓶。（1）每盒含一瓶1多西他賽注射液：0.5ml∶20mg 與一瓶溶劑1.5ml
（2）每盒含一瓶多西他賽注射液：1.5ml∶60mg 與一瓶溶劑4.5ml(3)每盒含一瓶多西他賽注射液：2.0ml∶80mg 與一瓶溶劑6.0ml
（2）每盒含一瓶多西他賽注射液：1.5ml∶60mg 與一瓶溶劑4.5ml(3)每盒含一瓶多西他賽注射液：2.0ml∶80mg 與一瓶溶劑6.0ml
有效期
(1)0.5ml∶20mg 暫定24個月
(2)1.5ml∶60mg 暫定18個月
(3)2.0ml∶80mg 暫定12個月
(2)1.5ml∶60mg 暫定18個月
(3)2.0ml∶80mg 暫定12個月
執行標準
YBH02032007
批准文號
(1)0.5ml∶20mg 國藥準字H20020543
(2)1.5ml∶60mg 國藥準字H20080366
(3)2.0ml∶80mg 國藥準字H20030561
(2)1.5ml∶60mg 國藥準字H20080366
(3)2.0ml∶80mg 國藥準字H20030561
生產企業
江蘇恆瑞醫藥股份有限公司
核准日期
2007年04月20日
修訂日期
2007年09月05日 2007年10月10日 2008年06月11日
