艾塞那肽注射液，用於改善2型糖尿病患者的血糖控制，適用於單用二甲雙胍、磺醯脲類．以及二甲雙胍合用磺醯脲類，血糖仍控制不佳的患者。
基本介紹
- 藥品名稱：艾塞那肽注射液
- 藥品類型：處方藥
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
成份
本品主要成份為艾塞那肽。
化學結構式：
化學結構式：
分子式：C184H282N50O60S
分子量：4186.6
輔料：甘露醇、醋酸鈉三水合物、間甲酚、冰醋酸、注射用水
性狀
本品為無色澄明液體。
適應症
本品用於改善2型糖尿病患者的血糖控制，適用於單用二甲雙胍、磺醯脲類．以及二甲雙胍合用磺醯脲類，血糖仍控制不佳的患者。
規格
(1)5 μg劑量刻度注射筆：0.25 mg/m1,1.2 m1/支，單次注射藥量5 μg，內含60次注射的藥量。
(2)10 μg劑量刻度注射筆：0.25 mg/m1，2.4 m1/支，單次注射藥量10 μg．內含60次注射的藥量
(2)10 μg劑量刻度注射筆：0.25 mg/m1，2.4 m1/支，單次注射藥量10 μg．內含60次注射的藥量
用法用量
本品的起始劑量為每次5微克(μg)，每日二次，在早餐和晚餐前60分鐘內(或每天的2頓主餐前；給藥間隔大約6小時或更長)皮下注射。不應在餐後注射本品。根據臨床應答，在治療1個月後劑量可增加至每次10微克，每日二次。每次給藥應在人腿、腹部或上臂皮下注射。
本品推薦用於接受二甲雙胍、一種磺醯脲類、二甲雙胍合用一種磺醯脲類治療，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。在二甲雙胍治療的基礎上加用本品時，可繼續使用二甲雙胍的目前劑量，因為合用本品發生低血糖而需要調整二甲雙胍劑量的可能性較低。在磺醯脲類治療基礎上加用本品時，應該考慮降低磺醯脲類的劑量，以降低低血糖發生的風險(參見【注意事項】，低血糖)。
本品為無色澄明液體，當溶液有顆粒、渾濁或變色時不得使用。過有效期後不得使用。
尚無本品靜脈或肌肉注射的安全性和有效性資料。
注射筆使用指南
注射筆的詳細操作圖示和注射指導請參見本品包裝盒中所附“注射筆使用手冊”。
重要提示
使用本注射筆前請仔細閱讀“注射筆使用手冊”，如果不完全按照使用手冊操作可能會出現劑量錯誤、注射筆損壞或者發生感染。
·每次使用前請檢查注射筆上的標籤，確認其為自已所用的5 μg或10 μg注射筆。
·每支新筆第一次使用之前，必須按照新筆設定的要求進行設定，此設定僅在新筆第一次使用前進行。
·如果注射筆有任何部分的破裂或損壞，則不得使用。
·不推薦盲人或視力損傷者使用本注射筆。如需使用應在接受過本品培訓的人的幫助下使用。
·不得將此百泌達注射筆中的藥液轉移到其他注射器或藥瓶中使用。
·確認本品筆芯中的藥液是澄明、無色且無顆粒物。如果不是，則不得使用。
·請按照醫務人員推薦的無菌注射技術進行操作。
·注射筆從第1次設定後最多可用30天。首次使用至30天后，既使注射筆內尚余藥液，也應丟棄。當開始使用艾塞那肽注射筆時，請將第1次使用的日期和30天后的日期記錄在使用手冊的空白處。
注射筆特點
·預裝注射筆內含有60次皮下注射的藥量，可供30天使用。
·對5 μg注射筆每次注射劑量固定為5微克，對10 μg注射筆每次注射劑量固定為10微克。
針頭
·本品包裝盒內無注射筆針頭。注射筆可使用：
-29(細)、30或31(更細)號規格的一次性針頭。
請詢問醫生何種型號和長度的針頭適合您使用。
·每次注射都使用新針頭。每次注射完成後均應移除針頭以防艾塞那肽注射液泄漏，也可防止產生氣泡、減少針頭堵塞而將感染的風險減到最低。
·不得與他人共用你的注射筆或針頭。
·使用前一定要確認針頭牢固地安裝在注射筆上。針頭未安裝好之前不得按注射按鈕。
·將用過的針頭棄於放銳器用的容器中或按醫生的要求妥善處置。不得將注射筆在帶有針頭時丟棄。
·醫生及醫務工作者應按當地要求或管理規定處理注射針頭。
清潔
·如果需要，可以用一塊乾淨、潮濕的布擦拭注射筆的表面。
·在正常使用過程中，注射筆芯頂部的外側可能會出現一些白色的顆粒。可以用酒精紗布或酒精棉簽擦去。)
本品推薦用於接受二甲雙胍、一種磺醯脲類、二甲雙胍合用一種磺醯脲類治療，血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者。在二甲雙胍治療的基礎上加用本品時，可繼續使用二甲雙胍的目前劑量，因為合用本品發生低血糖而需要調整二甲雙胍劑量的可能性較低。在磺醯脲類治療基礎上加用本品時，應該考慮降低磺醯脲類的劑量，以降低低血糖發生的風險(參見【注意事項】，低血糖)。
本品為無色澄明液體，當溶液有顆粒、渾濁或變色時不得使用。過有效期後不得使用。
尚無本品靜脈或肌肉注射的安全性和有效性資料。
注射筆使用指南
注射筆的詳細操作圖示和注射指導請參見本品包裝盒中所附“注射筆使用手冊”。
重要提示
使用本注射筆前請仔細閱讀“注射筆使用手冊”，如果不完全按照使用手冊操作可能會出現劑量錯誤、注射筆損壞或者發生感染。
·每次使用前請檢查注射筆上的標籤，確認其為自已所用的5 μg或10 μg注射筆。
·每支新筆第一次使用之前，必須按照新筆設定的要求進行設定，此設定僅在新筆第一次使用前進行。
·如果注射筆有任何部分的破裂或損壞，則不得使用。
·不推薦盲人或視力損傷者使用本注射筆。如需使用應在接受過本品培訓的人的幫助下使用。
·不得將此百泌達注射筆中的藥液轉移到其他注射器或藥瓶中使用。
·確認本品筆芯中的藥液是澄明、無色且無顆粒物。如果不是，則不得使用。
·請按照醫務人員推薦的無菌注射技術進行操作。
·注射筆從第1次設定後最多可用30天。首次使用至30天后，既使注射筆內尚余藥液，也應丟棄。當開始使用艾塞那肽注射筆時，請將第1次使用的日期和30天后的日期記錄在使用手冊的空白處。
注射筆特點
·預裝注射筆內含有60次皮下注射的藥量，可供30天使用。
·對5 μg注射筆每次注射劑量固定為5微克，對10 μg注射筆每次注射劑量固定為10微克。
針頭
·本品包裝盒內無注射筆針頭。注射筆可使用：
-29(細)、30或31(更細)號規格的一次性針頭。
請詢問醫生何種型號和長度的針頭適合您使用。
·每次注射都使用新針頭。每次注射完成後均應移除針頭以防艾塞那肽注射液泄漏，也可防止產生氣泡、減少針頭堵塞而將感染的風險減到最低。
·不得與他人共用你的注射筆或針頭。
·使用前一定要確認針頭牢固地安裝在注射筆上。針頭未安裝好之前不得按注射按鈕。
·將用過的針頭棄於放銳器用的容器中或按醫生的要求妥善處置。不得將注射筆在帶有針頭時丟棄。
·醫生及醫務工作者應按當地要求或管理規定處理注射針頭。
清潔
·如果需要，可以用一塊乾淨、潮濕的布擦拭注射筆的表面。
·在正常使用過程中，注射筆芯頂部的外側可能會出現一些白色的顆粒。可以用酒精紗布或酒精棉簽擦去。)
不良反應
臨床研究數據
與二甲雙胍、一種磺醯脲類或二者合用
與二甲雙胍、一種磺醯脲類或二者合用
*數據來源於3項30周安慰劑對照臨床試驗(艾塞那肽組N=963)
艾塞那肽與一種磺醯脲類合用，或艾塞那肽與二甲雙胍及一種磺醯脲類合用，與對照組(安慰劑合用磺醯脲，或安慰劑合用一種磺醯脲及二甲雙胍)相比低血糖的發生率增加，並表現出與艾塞那肽和磺醯脲類呈劑量依賴性。大多數低血糖的程度為輕到中度，可通過口服碳水化合物緩解。(見【注意事項】)
為減少與磺醯脲類合用時發生低血糖的風險，應考慮降低磺醯脲類藥物的原有劑量(見【用法用量】）
然而，本品與二甲雙胍合用時，相對於安慰劑合用二甲雙胍對照組，低血糖的發生率並未升高。
報告的最常見的不良反應為具有劑量依賴性的輕到中度噁心。大多數治療開始時出現噁心的患者，症狀的發生頻度和嚴重程度會隨著繼續治療時間的延長而減輕。
在30周安慰劑對照研究中，患者因不良事件退出臨床試驗的發生率在艾塞那肽治療組為7%，而在安慰劑組為3%。導致艾塞那肽治療組患者退出試驗的最常見不良事件為噁心(占3%)和嘔吐（占1%）：在安慰劑組，<1%的患者因噁心退出試驗，0%嘔吐退山試驗。
在52周的開放延長試驗中所觀察到的不良事件類型與30周對照試驗中所觀察到的相似。
自發報告
自本品上市以來，報告了下述其它的不良反應：
胃腸道不適：腹脹、腹痛、噯氣、便秘、胃腸脹氣(少見)，急性胰腺炎(罕見)（見注意事項)。
一般狀況和注射部位反應：注射部位反應(常見)。
變態反應：過敏反應(非常罕見)。
研究發現：合用華法林時INR升高且有些報告伴有出血(見【注意事項】及【藥物相互作用】)
代謝和營養異常：脫水(罕見)，通常伴有噁心、嘔吐和/或腹瀉(見【注意事項】)
神經系統異常：味覺障礙(少見)，嗜睡(罕見)。
皮膚和皮下組織異常：瘙癢症和/或蕁麻疹、斑丘疹、血管性水腫(罕見)。
腎及尿路異常：腎功能改變，包括急性腎功能衰竭、慢性腎功能衰竭惡化、腎功能損傷、血清肌酐升高(罕有)(見【注意事項】)。
免疫原性
與蛋白和多肽藥物的潛在免疫原性特徵一致，接受本品治療後，患者可能產生抗艾塞那肽抗體。大多數產生抗體的患者，其抗體滴度隨時間延長而降低。在安慰劑對照臨床試驗中，治療30周時38%患者產生了低滴度的抗艾塞那肽抗體。這組患者血糖控制(HbA10)水平通常與無抗體滴度患者的相似，治療30周時，另有6%的患者產生較高滴度的抗體．其中約一半（在30周對照試驗中為艾塞那肽組患者的3%)患者的血糖對本品應答反應減弱；其餘患者的血糖應答與未產生抗體的患者相似。產生抗艾塞那肽抗體的忠者與未產生抗艾塞那肽抗體患者的不良事件的發生率和類型相似。
禁忌
本品禁用於已知對艾塞那肽或本品其它成份過敏的患者。
注意事項
對於胰島素依賴型患者本品不可以替代胰島素。本品不適用於1型糖尿病患者或糖尿病酮症酸中毒的治療。
接受本品治療的患者在上市後報告中有急性胰腺炎的病例，應告知患者劇烈的腹痛並可能伴有嘔吐是急性胰腺炎的典型症狀。一旦疑似胰腺炎，應停止使用本品及其它可疑的藥物，同時進行確診檢查及適當的治療。對確診為胰腺炎但並未確定出其它原因引起的胰腺炎，不推薦恢復使用本品。
不推薦本品用於終末期腎臟疾病或嚴重腎功能不全(肌苷消除率<30 m1/min)的患者。接受透析的終末期腎臟疾病患者，由於胃腸道不良反應．不能很好地耐受單劑量5微克本品。
尚未進行本品在嚴重胃腸道疾病(包括胃輕癱)患者中的研究。本品通常可引起胃腸道不良反應，包括噁心、嘔吐和腹瀉。因此，不推薦本品用於嚴重胃腸道疾病患者。
本品對18歲以下患者的安全性和有效性尚未確立。(參見【藥代動力學】)
尚未進行本品與胰島素、D-苯丙氯酸衍生物、氯茴苯酸類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、普蘭林肽(amy1inomlmetics)或二肽基肽酶IV抑制劑(dipeptidy1 peptidase-4 inibitors)合用的研究。
已有罕見的自發報告有腎功能改變，包括血清肌酐升高，腎功能損傷，慢性腎功能衰竭惡化和急性腎功能衰竭，有些需要血液透析。部分上述情況發生在接受一種或多種影響腎功能/水化狀態的藥理學製劑和/或出現噁心、嘔吐/腹瀉這些可能影響水化狀態症狀的患者中，合用藥物包括血管緊張素轉化酶抑制劑，非甾體抗炎藥和利尿藥。停止使用產生潛在病因的藥物(包括艾塞那肽)並給予支持性治療，觀察到腎功能改變可以逆轉。在臨床前和臨床研究中未見艾塞那肽對腎臟有直接危害。(參見【不良反應】中“自發報告”)
罕見急性胰腺炎的自發報告。應告知患者急性胰腺炎的典型症狀：持續、劇烈的腹痛。並且一旦疑似為胰腺炎，應停止使用艾塞那肽。給予支持性治療後胰腺炎可治癒，但有非常罕見的病例出現胰腺壞死、出血性胰腺炎和/或死亡。如果確診為胰腺炎，不推薦恢復使用艾塞那肽。
自本品上市以來，有一些關於華法林和本品合用後出現INR（國際標準化比率)升高、有時伴有出血的自發報告(參見【藥物相互作用】及【不良反應】)。
低血糖
與安慰劑合用磺醯脲類相比，本品合用磺醯脲類低血糖發生率升高。為了降低本品合用磺醯脲類發生低血糖的風險，可考慮減少磺醯脲類藥物的劑量(參見【用法用量】)。
然而，與安慰劑合用二甲雙胍相比，未觀察到本品合用二甲雙胍後低血糖的發生率增高，與安慰劑合用噻唑烷二酮類相比，本品合用噻唑烷二酮類後低血糖的發生率相似。當本品作為單一療法使用時，低血糖的發生率為5%，而安慰劑為1%。
在健康志願者的的隨機、雙盲、對照研究中，本品不會改變反調節激素對胰島素誘發的低血糖的應答。
駕駛和操作機器的影響
當艾塞那肽與碘醯脲類藥物合用時，應告知患者在駕駛或操作機器時採取必要措施防止發生低血糖。
接受本品治療的患者在上市後報告中有急性胰腺炎的病例，應告知患者劇烈的腹痛並可能伴有嘔吐是急性胰腺炎的典型症狀。一旦疑似胰腺炎，應停止使用本品及其它可疑的藥物，同時進行確診檢查及適當的治療。對確診為胰腺炎但並未確定出其它原因引起的胰腺炎，不推薦恢復使用本品。
不推薦本品用於終末期腎臟疾病或嚴重腎功能不全(肌苷消除率<30 m1/min)的患者。接受透析的終末期腎臟疾病患者，由於胃腸道不良反應．不能很好地耐受單劑量5微克本品。
尚未進行本品在嚴重胃腸道疾病(包括胃輕癱)患者中的研究。本品通常可引起胃腸道不良反應，包括噁心、嘔吐和腹瀉。因此，不推薦本品用於嚴重胃腸道疾病患者。
本品對18歲以下患者的安全性和有效性尚未確立。(參見【藥代動力學】)
尚未進行本品與胰島素、D-苯丙氯酸衍生物、氯茴苯酸類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、普蘭林肽(amy1inomlmetics)或二肽基肽酶IV抑制劑(dipeptidy1 peptidase-4 inibitors)合用的研究。
已有罕見的自發報告有腎功能改變，包括血清肌酐升高，腎功能損傷，慢性腎功能衰竭惡化和急性腎功能衰竭，有些需要血液透析。部分上述情況發生在接受一種或多種影響腎功能/水化狀態的藥理學製劑和/或出現噁心、嘔吐/腹瀉這些可能影響水化狀態症狀的患者中，合用藥物包括血管緊張素轉化酶抑制劑，非甾體抗炎藥和利尿藥。停止使用產生潛在病因的藥物(包括艾塞那肽)並給予支持性治療，觀察到腎功能改變可以逆轉。在臨床前和臨床研究中未見艾塞那肽對腎臟有直接危害。(參見【不良反應】中“自發報告”)
罕見急性胰腺炎的自發報告。應告知患者急性胰腺炎的典型症狀：持續、劇烈的腹痛。並且一旦疑似為胰腺炎，應停止使用艾塞那肽。給予支持性治療後胰腺炎可治癒，但有非常罕見的病例出現胰腺壞死、出血性胰腺炎和/或死亡。如果確診為胰腺炎，不推薦恢復使用艾塞那肽。
自本品上市以來，有一些關於華法林和本品合用後出現INR（國際標準化比率)升高、有時伴有出血的自發報告(參見【藥物相互作用】及【不良反應】)。
低血糖
與安慰劑合用磺醯脲類相比，本品合用磺醯脲類低血糖發生率升高。為了降低本品合用磺醯脲類發生低血糖的風險，可考慮減少磺醯脲類藥物的劑量(參見【用法用量】)。
然而，與安慰劑合用二甲雙胍相比，未觀察到本品合用二甲雙胍後低血糖的發生率增高，與安慰劑合用噻唑烷二酮類相比，本品合用噻唑烷二酮類後低血糖的發生率相似。當本品作為單一療法使用時，低血糖的發生率為5%，而安慰劑為1%。
在健康志願者的的隨機、雙盲、對照研究中，本品不會改變反調節激素對胰島素誘發的低血糖的應答。
駕駛和操作機器的影響
當艾塞那肽與碘醯脲類藥物合用時，應告知患者在駕駛或操作機器時採取必要措施防止發生低血糖。
孕婦及哺乳期婦女用藥
妊娠
根據AUC,當小鼠的全身暴露量為人體最大推薦劑量（20微克/天)暴露量的3倍時，艾塞那肽可造成小鼠胚胎和新生仔生長遲滯及骨骼效應。根據AUC，當兔全身暴露量（AUC）相當於人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的12倍時，艾塞那肽可造成兔骨骼效應。尚無妊娠婦女的足夠資料和良好的對照臨床研究。因而，只有當本品對胎兒的潛在益處大於潛在風險時．才考慮妊娠期間使用本品。
雌性小鼠從交配前2周開始至交配再至妊娠第7天，皮下注射劑量為6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，即使劑量高達760微克/公斤/天，根據AUC，全身暴露量高達人體最高推薦劑量(20微克/天)暴露量的390倍，亦未見胚胎毒性效應。
在小鼠妊娠的第6至15天(器官發生期)，皮下注射劑量為6、68、460或760微克/公斤/天的艾塞那肽．在6微克/公斤/天劑量組。觀察到齶裂(有些伴有缺口)以及不規則的肋骨和顱骨的骨化，根據AUC，此全身暴露量相當於人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的3倍。
在兔妊娠的第6—18天(器官發生期)，皮下注射劑量為0.2、2、22、156或260微克/公斤/天的艾塞那肽，在2微克/公斤/天劑量組，觀察到不規則骨化。根掘AUC，此全身暴露量相當於人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的12倍。
從小鼠妊娠第6天至哺乳第20天（斷乳），皮下注射6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，在6微克/公斤/天劑量組，觀察到產後2-4天新生仔死亡數目增加。根據AUC,此全身暴露量為人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的3倍。
哺乳婦女
尚不清楚艾塞那肽是否在人乳中分泌。考慮許多藥物都在人乳中分泌且艾塞那肽對哺乳嬰兒潛在的臨床顯著不良反應，根據藥物對哺乳婦女的重要性，需決定是否停止哺乳或中斷給藥。對哺乳小鼠的研究表明，艾塞那肽在乳汁中的濃度很低(低於或相當於皮下給藥後母體血漿濃度的2.5%)。哺乳期婦女應慎用本品。
根據AUC,當小鼠的全身暴露量為人體最大推薦劑量（20微克/天)暴露量的3倍時，艾塞那肽可造成小鼠胚胎和新生仔生長遲滯及骨骼效應。根據AUC，當兔全身暴露量（AUC）相當於人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的12倍時，艾塞那肽可造成兔骨骼效應。尚無妊娠婦女的足夠資料和良好的對照臨床研究。因而，只有當本品對胎兒的潛在益處大於潛在風險時．才考慮妊娠期間使用本品。
雌性小鼠從交配前2周開始至交配再至妊娠第7天，皮下注射劑量為6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，即使劑量高達760微克/公斤/天，根據AUC，全身暴露量高達人體最高推薦劑量(20微克/天)暴露量的390倍，亦未見胚胎毒性效應。
在小鼠妊娠的第6至15天(器官發生期)，皮下注射劑量為6、68、460或760微克/公斤/天的艾塞那肽．在6微克/公斤/天劑量組。觀察到齶裂(有些伴有缺口)以及不規則的肋骨和顱骨的骨化，根據AUC，此全身暴露量相當於人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的3倍。
在兔妊娠的第6—18天(器官發生期)，皮下注射劑量為0.2、2、22、156或260微克/公斤/天的艾塞那肽，在2微克/公斤/天劑量組，觀察到不規則骨化。根掘AUC，此全身暴露量相當於人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的12倍。
從小鼠妊娠第6天至哺乳第20天（斷乳），皮下注射6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，在6微克/公斤/天劑量組，觀察到產後2-4天新生仔死亡數目增加。根據AUC,此全身暴露量為人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的3倍。
哺乳婦女
尚不清楚艾塞那肽是否在人乳中分泌。考慮許多藥物都在人乳中分泌且艾塞那肽對哺乳嬰兒潛在的臨床顯著不良反應，根據藥物對哺乳婦女的重要性，需決定是否停止哺乳或中斷給藥。對哺乳小鼠的研究表明，艾塞那肽在乳汁中的濃度很低(低於或相當於皮下給藥後母體血漿濃度的2.5%)。哺乳期婦女應慎用本品。
兒童用藥
尚未確定本品在兒童患者中安全性和有效性。
老年用藥
已在282位65歲及以上患者和16位75歲及以上患者中對本品進行了研究，在這些老年患者和年輕患者間沒有觀察到安全性或有效性的差異。
藥物相互作用
本品延緩胃排空作用可減少口服藥物的吸收程度和速度。對正在口服需快速通過胃腸道吸收藥物的患者，使用本品時應該謹慎。對療效依賴於閾濃度的口服藥物，如抗生素，建議患者在注射本品前至少1小時服用這些藥物。如果這些藥物需要與食物同服，應建議患者在本品注射的間隔與膳食或點心同時服用。
地高辛
口服地高辛(0．25毫克、每天一次)時，合用重複劑量的艾塞那肽(每次10微克、每日二次)，可降低地高辛的Cmax17%，Tmax延遲約2.5小時，但總體穩態藥代動力學暴露量(AUC)無改變。
洛伐他汀
與單獨服用洛伐他汀相比，洛伐他汀(40毫克、單劑量)與艾塞那肽注射液(每次10微克、每日二次)合用，洛伐他汀AUC和Cmax分別降低約40%和28%，且Tmax延遲約4小時。在一項為期30周的艾塞那肽對照臨床試驗中，已服用HMG-CoA還原酶抑制劑的患者使用艾塞那肽注射液，血脂水平與基線相比無相應的改變。
賴諾普利
在服用恆定劑量賴諾普利(5-20毫克/天)的輕、中度高血壓患者中，合用本品(每次10微克、每日二次)．不改變賴諾普利穩態Cmax、或AUC，穩態Tmax延遲2小時。患者24小時平均收縮壓和舒張壓沒有改變。
對乙醯氨基酚
在注射10微克本品後的0、1、2和4小時合用對乙醯氨基酚(單次服用1000毫克)，對乙醯氨基酚AUC分別減少21%、23%、24%和14%，Cmax分別下降37%、56%、54%和41%；Tmax從單獨使用時0.6小時分別延長至0.9、4.2、3.3和1.6小時。但在給予艾塞那肽注射液前1小時服用對乙醯氨基酚，對乙醯氨基酚的AUC、Cmax和Tmax則無顯著變化。
華法林
在健康志願者中．畢法林(25毫克)合用重複劑量的艾塞那肽注射液(給藥第1-2天：每次5微克，每日二次：給藥第3-9天：每次10微克，每日二次)，華法林Tmax約延遲2小時未觀察到對華法林S-和R-對映體Cmax或AUC的臨床相關作用。本品不改變華法林的藥效學(根據INR反應評估)特性。
地高辛
口服地高辛(0．25毫克、每天一次)時，合用重複劑量的艾塞那肽(每次10微克、每日二次)，可降低地高辛的Cmax17%，Tmax延遲約2.5小時，但總體穩態藥代動力學暴露量(AUC)無改變。
洛伐他汀
與單獨服用洛伐他汀相比，洛伐他汀(40毫克、單劑量)與艾塞那肽注射液(每次10微克、每日二次)合用，洛伐他汀AUC和Cmax分別降低約40%和28%，且Tmax延遲約4小時。在一項為期30周的艾塞那肽對照臨床試驗中，已服用HMG-CoA還原酶抑制劑的患者使用艾塞那肽注射液，血脂水平與基線相比無相應的改變。
賴諾普利
在服用恆定劑量賴諾普利(5-20毫克/天)的輕、中度高血壓患者中，合用本品(每次10微克、每日二次)．不改變賴諾普利穩態Cmax、或AUC，穩態Tmax延遲2小時。患者24小時平均收縮壓和舒張壓沒有改變。
對乙醯氨基酚
在注射10微克本品後的0、1、2和4小時合用對乙醯氨基酚(單次服用1000毫克)，對乙醯氨基酚AUC分別減少21%、23%、24%和14%，Cmax分別下降37%、56%、54%和41%；Tmax從單獨使用時0.6小時分別延長至0.9、4.2、3.3和1.6小時。但在給予艾塞那肽注射液前1小時服用對乙醯氨基酚，對乙醯氨基酚的AUC、Cmax和Tmax則無顯著變化。
華法林
在健康志願者中．畢法林(25毫克)合用重複劑量的艾塞那肽注射液(給藥第1-2天：每次5微克，每日二次：給藥第3-9天：每次10微克，每日二次)，華法林Tmax約延遲2小時未觀察到對華法林S-和R-對映體Cmax或AUC的臨床相關作用。本品不改變華法林的藥效學(根據INR反應評估)特性。
藥物過量
在本品臨床試驗中，給3位2型糖尿病患者單劑量皮下注射100微克(最大推薦劑量的10倍)的過量艾塞那肽。過量的效應包括嚴重噁心、嚴重嘔吐及血糖濃度快速降低。3位患者中的1位出現了嚴重低血糖，需要非腸道給予葡萄糖治療。3位受試患者均恢復且無合併症。在過量情況下，應根據患者的臨床體徵和症狀進行適當支持治療。
臨床試驗
與二甲雙胍和/或磺醯脲類合用
進行了三項為期30周、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗．以評價艾塞那肽注射液在單用二甲雙胍、單用磺醯脲類或二甲雙胍與磺醯脲類合用血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中的安全性和有效性。
共1446位患者隨機進入這三項臨床研究：其中991(68．5%)位為高加索人、224(15.5%)位為西班牙人、174（12.0%)位為黑人。試驗基線時平均HbA1e值的範圍為8.2%-8.7%。，在4周安慰劑導入期後，患者隨機接受本品5微克，每日二次；本品10微克，每日二次或安慰劑每日二次(分別在早餐和晚餐前注射)的治療，同時繼續服用患者先前使用的抗糖尿病藥物。所有接受艾塞那肽注射液治療的患者試驗前4周的起始劑量均為5微克、每日二次。4周后，有些患者繼續接受本品5微克、每日二次，其他患者劑量增加到10微克、每日二次安慰劑組患者整個研究期均接受安慰劑，每日二次。
每個研究的主要終點為治療30周HbA1e，相對基線的平均變化。30周臨床研究的結果總結見表1。
表1：艾塞那肽注射液在單用二甲雙胍、磺醯脲類或二甲雙胍與碳醯脲類合用血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中的30周、安慰劑對照臨床試驗結果
進行了三項為期30周、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗．以評價艾塞那肽注射液在單用二甲雙胍、單用磺醯脲類或二甲雙胍與磺醯脲類合用血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中的安全性和有效性。
共1446位患者隨機進入這三項臨床研究：其中991(68．5%)位為高加索人、224(15.5%)位為西班牙人、174（12.0%)位為黑人。試驗基線時平均HbA1e值的範圍為8.2%-8.7%。，在4周安慰劑導入期後，患者隨機接受本品5微克，每日二次；本品10微克，每日二次或安慰劑每日二次(分別在早餐和晚餐前注射)的治療，同時繼續服用患者先前使用的抗糖尿病藥物。所有接受艾塞那肽注射液治療的患者試驗前4周的起始劑量均為5微克、每日二次。4周后，有些患者繼續接受本品5微克、每日二次，其他患者劑量增加到10微克、每日二次安慰劑組患者整個研究期均接受安慰劑，每日二次。
每個研究的主要終點為治療30周HbA1e，相對基線的平均變化。30周臨床研究的結果總結見表1。
表1：艾塞那肽注射液在單用二甲雙胍、磺醯脲類或二甲雙胍與碳醯脲類合用血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者中的30周、安慰劑對照臨床試驗結果
*艾塞那肽5微克、每日二次，用藥-個月；然後10微克、每日二次，用藥6個月，每日早餐和晚餐前給藥
治療組對安慰劑組P≤0.05
治療組對安慰劑組P≤0.0001，
納入分析的患者基線HbA1e>7%
HbA1e
在三項對照臨床試驗中，對單用二甲雙胍、磺醯脲類、或二種藥物合用的患者加用艾塞那肽與加用安慰劑進行比較，與基線相比，加用艾塞那肽注射液組在治療30周時HbA1e，有統計學顯著降低(表1)。此外，在三項臨床試驗中，用艾塞那肽注射液治療30周，5微克和10微克患者HbA1e．相對基線的變化具有統計學顯著的量效關係。
空腹和餐後血糖
本品與二甲雙胍、磺醯脲類或二甲雙胍和磺醯脲類長期合用，在整個30周治療期統計學顯著且劑量依賴地降低空腹和餐後血漿血糖濃度。三項對照臨床試驗的匯總數據表明，兩個艾塞那肽注射液組與安慰劑組相比，30周治療期中的平均空腹血糖及餐後血糖濃度相對基線有統計學顯著降低。30周治療期空腹血糖的變化與基線相比：艾塞那肽注射液5微克、每日二次治療組降低8 mg/dl;艾塞那肽注射液10微克、每日二次治療組降低10 mg/dl;而安慰劑組升高12 mg/dl。30周治療期餐後2小時血糖的變化與基線相比：艾塞那肽注射液5微克、每日二次治療組降低63 mg/dl;艾塞那肽注射液10微克、每日二次治療組下降71 mg/dl，而安慰劑組升高11 mg/dl。
達到HbA1e≤7%的患者比例
本品與二甲雙胍、磺醯脲類或二甲雙胍和磺醯脲類合用的30周治療期中，與安慰劑組相比，達到HbA1c≤7%的患者比例明顯增高且統計學顯著(表1)。
體重
在三項對照臨床試驗中．與安慰劑(每日二次)組相比，30周治療期中使用艾塞那肽注射液10微克、每日二次治療組的2型糖尿病患者的體重較基線有所降低(表1)。
一年臨床試驗結果
163位來自30周安慰劑對照臨床試驗的患者共完成52周艾塞那肽注射液10微克、每日二次的試驗，患者HbA1e相對基線的變化在30周和52周分別降低1.0%和1.1%，相應的空腹血糖分別降低14.0 mg/d1和25．3 mg/d1，體重分別減輕2.6kg和3.6kg。這些患者的'基線值與整個臨床對照試驗人群基線值相似。
已證明艾塞那肽對血脂參數無不良效應。觀察到伴隨體重降低，甘油二酯有降低的趨勢。
臨床研究證實艾塞那肽可改善β細胞功能，此功能通過β細胞功能穩態模型(HOMA—B)和胰島素原對胰島素比率測定。
一項藥效學研究證明，2型糖尿病患者(n=13)靜脈推注葡萄糖後，艾塞那肽可恢復第一時相胰島素分泌，改善第二時相胰島素分泌。
在一項長達52周的對照研究證明，無論是否發生噁心這種不良反應，使用艾塞那肽治療可降低體重。儘管發生噁心的患者體重較未發生噁心的患者降低得更多(平均體重降低2.4kg對1.7kg)。
已經證明艾塞那肽可通過降低食慾和增加飽脹感而減少食物攝入。
藥理毒理
藥理作用
艾塞那肽是合成肽類，具有腸促胰島素分泌激素(Incretin)類似物效應．最初在鈍尾毒蜥(1izard He1oderma suspectum)中發現。本品促進胰腺β細胞葡萄糖依賴性地分泌胰島素，抑制胰高血糖素過量分泌，並且能夠延緩胃排空。與胰島素、磺醯脲類(包括苯丙氨酸衍生物和氯茴苯酸類)、雙胍類、噻唑烷二酮類和α一葡萄糖苷酶抑制劑相比，艾塞那肽具有不同的化學結構和藥理作用。
作用機制
由腸道釋放進入循環的腸促胰島素分泌激素，例如胰高血糖素樣肽-1（G1P-1），可增強葡萄糖依賴性胰島素分泌，井且有其它抗高血糖作用。艾塞那肽是腸促胰島素分泌激素類似物，有與腸促胰島素分泌激素類似的增強葡萄糖依賴性胰島素分泌和其它抗高血糖作用。
艾塞那肽的胺基酸序列與人G1P-1胺基酸序列部分重疊。已證實艾塞那肽在體外可與已知的人G1P-1受體結合併激活該受體，通過cAMP/或其它細胞內信號傳導通路的作用來增加葡萄糖依賴性的胰島素合成和體內胰腺β細胞的胰島素分泌。當血糖升高時，艾塞那肽可促進β細胞釋放胰島素。在體內，艾塞那肽具有與G1P-1類似的抗高血糖作用。
本品通過降低2型糖尿病患者的空腹和餐後血糖濃度來改善血糖控制。其作用描述如下：
葡萄糖依賴性胰島素分泌：僅在血糖升高時，艾塞那肽可快速作用於胰腺β細胞的葡萄糖應答機制．促使胰島素釋放。當血糖濃度降低和接近正常時，胰島素的分泌也隨之下降。
第一時相胰島素反應：健康人在靜脈注射葡萄糖後的10分鐘內大量分泌胰島素，即為“第一時相胰島素反應”。2型糖尿病患者表現為“第一時相胰島素反應”缺失。這種缺失是由於2型糖尿病的早期胰腺β細胞受損所致。注射治療劑量的本品可以恢復2型糖尿病患者對靜脈推注葡萄糖的第一時相胰島素反應（圖1）。與生理鹽水相比，本品可顯著增加2型糖尿病患者第一時相和第二時相胰島素的分泌(兩者均P<0.001)。
圖1：2型糖尿病患者靜注艾塞那肽或生理鹽水及健康受試者靜注生理鹽水後胰島素分泌率的平均值(+標準誤)
艾塞那肽是合成肽類，具有腸促胰島素分泌激素(Incretin)類似物效應．最初在鈍尾毒蜥(1izard He1oderma suspectum)中發現。本品促進胰腺β細胞葡萄糖依賴性地分泌胰島素，抑制胰高血糖素過量分泌，並且能夠延緩胃排空。與胰島素、磺醯脲類(包括苯丙氨酸衍生物和氯茴苯酸類)、雙胍類、噻唑烷二酮類和α一葡萄糖苷酶抑制劑相比，艾塞那肽具有不同的化學結構和藥理作用。
作用機制
由腸道釋放進入循環的腸促胰島素分泌激素，例如胰高血糖素樣肽-1（G1P-1），可增強葡萄糖依賴性胰島素分泌，井且有其它抗高血糖作用。艾塞那肽是腸促胰島素分泌激素類似物，有與腸促胰島素分泌激素類似的增強葡萄糖依賴性胰島素分泌和其它抗高血糖作用。
艾塞那肽的胺基酸序列與人G1P-1胺基酸序列部分重疊。已證實艾塞那肽在體外可與已知的人G1P-1受體結合併激活該受體，通過cAMP/或其它細胞內信號傳導通路的作用來增加葡萄糖依賴性的胰島素合成和體內胰腺β細胞的胰島素分泌。當血糖升高時，艾塞那肽可促進β細胞釋放胰島素。在體內，艾塞那肽具有與G1P-1類似的抗高血糖作用。
本品通過降低2型糖尿病患者的空腹和餐後血糖濃度來改善血糖控制。其作用描述如下：
葡萄糖依賴性胰島素分泌：僅在血糖升高時，艾塞那肽可快速作用於胰腺β細胞的葡萄糖應答機制．促使胰島素釋放。當血糖濃度降低和接近正常時，胰島素的分泌也隨之下降。
第一時相胰島素反應：健康人在靜脈注射葡萄糖後的10分鐘內大量分泌胰島素，即為“第一時相胰島素反應”。2型糖尿病患者表現為“第一時相胰島素反應”缺失。這種缺失是由於2型糖尿病的早期胰腺β細胞受損所致。注射治療劑量的本品可以恢復2型糖尿病患者對靜脈推注葡萄糖的第一時相胰島素反應（圖1）。與生理鹽水相比，本品可顯著增加2型糖尿病患者第一時相和第二時相胰島素的分泌(兩者均P<0.001)。
圖1：2型糖尿病患者靜注艾塞那肽或生理鹽水及健康受試者靜注生理鹽水後胰島素分泌率的平均值(+標準誤)
2型糖尿病患者接受胰島素靜脈輸注6．5小時(停止注射時間[t]=-30分鐘)至血漿葡萄糖濃度正常：t=0分鐘靜脈推注葡萄糖(0.3g/kg，30秒；)前3小時，開始靜脈輸注本品或生理鹽水持續5小時。
胰高血糖素分泌：對2型糖尿病患者，艾塞那肽可減緩胰高血糖素的分泌並在高血糖時降低血清胰高血糖素的濃度。通過降低胰高血糖素濃度進一步減少肝臟的葡萄糖輸出，從而降低胰島素的需求。但是，本品並不影響胰高血糖素對低血糖的正常反應。
胃排空：本品延緩胃的排空，從而使循環中食物來源的葡萄糖吸收率下降。
食物攝入：在動物和人類中，已證實給予艾塞那肽能減少食物的攝入。
藥效學
餐後血糖：艾塞那肽可以降低2型糖尿病患者的餐後血糖濃度(圖2)。
圖2：服用二甲雙胍、磺醯脲類或兩藥合用(N=54)的2型糖尿病患者加用艾塞那肽*1天后的餐後血糖濃度的平均值(+標準誤)
*平均劑量(7.8微克，根據體重)皮下注射。
空腹血糖
在患有2型糖尿病且空腹高血糖患者中進行的單劑量交叉臨床研究表明．注射本品後，胰島素立即釋放。與安慰劑相比．注射本品後血漿血糖濃度降低(圖3)。
圖3：2糖尿病患者(N=12)空腹單次注射艾塞那肽*或安慰劑後血清胰島素和血漿葡萄糖濃度的平均值(+標準誤)
*根據基線體重，皮下注射艾塞那肽的平均劑量為9.1微克。
毒性研究
遺傳毒性
在Ames細菌致突變試驗或中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗中，在有或沒有代謝活化時，艾塞那肽均無致突變或致畸變性。艾塞那肽在小鼠體內微核實驗中．結果也呈陰性。
生殖毒性
在小鼠生殖學研究中，對雄性小鼠從交配前4周開始至整個交配期結束、雌性小鼠從交配前2周開始至交配再至妊娠第7天，皮下注射劑量為6、68或760微克/公斤/天的艾塞那肽，在760微克/公斤/天劑量組，未觀察到對生殖的不良反應。根據AUC評估，該暴露量相當於人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的390倍。
致癌性
在一項為期104周的大鼠致癌研究中，雌、雄性大鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天劑量的艾塞那肽，在所有艾塞那肽劑量組雌性大鼠均觀察到良性甲狀腺C細胞腺瘤。二個對照組雌性大鼠的良性甲狀腺C細胞腺瘤發生率分別為8%利5%，艾塞那肽低、中、高劑量組分別為14%、11%和23%，根據AUC計算，低、中、高劑量組大鼠全身暴露量分別相當於人體最大推薦劑量(20微克/天)的5、22和130倍。
在一項104周的小鼠致癌研究中，小鼠皮下注射18、70或250微克/公斤/天劑量的艾塞那肽，即使在劑量高達250微克/公斤/天時，也未觀察到腫瘤發生。根據AUC計算，此全身暴露量相當於人體最大推薦劑量(20微克/天)暴露量的的95倍。
藥代動力學
吸收
2型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽後2.1小時達到中位血漿峰濃度。皮下注射10微克艾塞那肽後，平均血漿峰濃度（Cmax）為211 pg/m1，且總體平均藥時曲線下面積(AUCa.inf)為1036 pgh/ml。在5-10微克的治療劑量範圍內，艾塞那肽暴露量(AUC)與劑量比例增加。而Cmax值的增加增加低於劑量增加比例。本品在腹部、大腿或上臀皮下注射的暴露量相似。
分布
單次皮下注射本品後，平均表觀分布容積為28.3 1
代謝和清除
非臨床研究已證實艾塞那肽經蛋白水解酶降解後，主要通過腎小球濾過消除。艾塞那肽在人體的平均表觀消除率為9.1 1/h，平均終末半衰期為2.4小時。其藥代動力學特性不受劑量的影響。在大多數人中，給藥後約10小時仍可檢測到艾塞那肽。
特殊人群
腎功能不全
在輕、中度腎功能不全(肌苷清除率30一80 ml/min)患者中，艾塞那肽的清除率僅有輕微的下降，因此，對輕、中度腎功能不全患者不需要調整本品的劑量。但是，在需要透析治療的終末期腎臟疾病患者中，本品的平均清除率可下降至0．9 1/h，而健康受試者的平均消除率為9.1 1/h(參見【注意事項】)。
肝功能不全
未進行急或慢性肝功能不全患者的藥代動力學研究。由於艾塞那肽主要經腎臟消除，因此預計肝功能不會影響艾寨那肽的血藥濃度(參見，代謝和清除)。
老年人
患者(年齡範圍為22-73歲)的群體藥代動力學分析表明年齡並不影響艾塞那肽的藥代動力學的特性。
兒童
尚未在兒童患者中進行艾塞那肽的研究。
性別
男性及女性患者的群體藥代動力學分析表明，性別並不影響艾塞那肽的分布和清除．
種族
患者（包括：高加索人、西班牙人和黑人)的群體藥代動力學分析表明，種族對艾塞那肽的藥代動力學特性無顯著影響。
肥胖
肥胖(Bml≥30 kg/m2)和非肥胖患者的群體藥代動力學分析表明，肥胖對艾塞那肽的藥代動力學特性無顯著影響。
2型糖尿病患者皮下注射艾塞那肽後2.1小時達到中位血漿峰濃度。皮下注射10微克艾塞那肽後，平均血漿峰濃度（Cmax）為211 pg/m1，且總體平均藥時曲線下面積(AUCa.inf)為1036 pgh/ml。在5-10微克的治療劑量範圍內，艾塞那肽暴露量(AUC)與劑量比例增加。而Cmax值的增加增加低於劑量增加比例。本品在腹部、大腿或上臀皮下注射的暴露量相似。
分布
單次皮下注射本品後，平均表觀分布容積為28.3 1
代謝和清除
非臨床研究已證實艾塞那肽經蛋白水解酶降解後，主要通過腎小球濾過消除。艾塞那肽在人體的平均表觀消除率為9.1 1/h，平均終末半衰期為2.4小時。其藥代動力學特性不受劑量的影響。在大多數人中，給藥後約10小時仍可檢測到艾塞那肽。
特殊人群
腎功能不全
在輕、中度腎功能不全(肌苷清除率30一80 ml/min)患者中，艾塞那肽的清除率僅有輕微的下降，因此，對輕、中度腎功能不全患者不需要調整本品的劑量。但是，在需要透析治療的終末期腎臟疾病患者中，本品的平均清除率可下降至0．9 1/h，而健康受試者的平均消除率為9.1 1/h(參見【注意事項】)。
肝功能不全
未進行急或慢性肝功能不全患者的藥代動力學研究。由於艾塞那肽主要經腎臟消除，因此預計肝功能不會影響艾寨那肽的血藥濃度(參見，代謝和清除)。
老年人
患者(年齡範圍為22-73歲)的群體藥代動力學分析表明年齡並不影響艾塞那肽的藥代動力學的特性。
兒童
尚未在兒童患者中進行艾塞那肽的研究。
性別
男性及女性患者的群體藥代動力學分析表明，性別並不影響艾塞那肽的分布和清除．
種族
患者（包括：高加索人、西班牙人和黑人)的群體藥代動力學分析表明，種族對艾塞那肽的藥代動力學特性無顯著影響。
肥胖
肥胖(Bml≥30 kg/m2)和非肥胖患者的群體藥代動力學分析表明，肥胖對艾塞那肽的藥代動力學特性無顯著影響。
貯藏
在使用前，本品於原包裝盒中避光置於2—8℃(36°F-46°F)冷藏保存。開始使用後，本品在不高於25℃(77°F)的室溫條件下可保存30天。本品不得冷凍，冷凍後不可使用!
注射筆從首次使用至30天后，即使注射筆內尚余藥液，也應丟棄。
本品應貯於兒童接觸不到的地方!
超過有效期後不得使用本品！
注射筆從首次使用至30天后，即使注射筆內尚余藥液，也應丟棄。
本品應貯於兒童接觸不到的地方!
超過有效期後不得使用本品！
包裝
本品裝於I型玻璃筆芯中，筆芯兩端分別為溴丁基橡膠塞及溴丁基橡膠柱塞盤。筆芯裝入一次性的注射筆中。
每支預裝筆具有60次給藥量。
包裝規格為：1支/盒，3支/盒。
每支預裝筆具有60次給藥量。
包裝規格為：1支/盒，3支/盒。
有效期
24個月。注射筆開始使用後的有效期：30天。
執行標準
JX20080117
