《與膜脂的相互作用調控β澱粉樣蛋白的分泌及毒性機制》是依託蘭州大學，由吉尚戎擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：與膜脂的相互作用調控β澱粉樣蛋白的分泌及毒性機制
- 依託單位：蘭州大學
- 項目負責人：吉尚戎
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
β-澱粉樣蛋白（Aβ）是阿爾茨海默症（AD）的關鍵致病因素，而與膜脂的相互作用則是Aβ發揮神經毒性的主要機制之一。雖然此問題受到廣泛關注並被深入研究，但仍存在一些基本疑問有待回答：（1）Aβ是由膜蛋白APP在膜上經過序列切割生成的，但作為保留了其前體中大部分跨膜片段的切割產物，Aβ如何從膜上脫落（shedding），從而釋放至囊泡腔內或胞外？（2）Aβ主要以寡聚體形式在AD病理過程中發揮毒性，而在膜內形成離子通道則是Aβ寡聚體的重要毒性機制之一，但目前尚不清楚Aβ寡聚和插膜這兩個分子事件的順序；此外，研究顯示Aβ可與多種胞質對象發生直接相互作用，但其易位過膜的機制尚不清楚，這或許亦與Aβ在膜內形成的寡聚通道直接相關。根據前人結果及本實驗室的先期發現，我們提出Aβ從膜上的釋放發生在酸性囊泡中的脂筏微區內，而Aβ的膜內和膜外寡聚則決定了兩種不同的毒性機制。本項目將對上述問題進行深入研究。
結題摘要
本項目系統研究了β澱粉樣蛋白（Aβ, Amyloid β-peptide）的寡聚及與膜的相互作用，發現液相自組裝會顯著削弱Aβ插入膜內疏水區的能力，並進而揭示出Aβ的液相寡聚及插膜是兩個相互競爭的互斥過程，且由不同的序列基元互動所驅動；插膜後的Aβ會在特定條件下會從膜上釋放，這個過程受到特殊磷脂組分、緩衝環境及基元序列的調控。這些發現表明膜脂對Aβ的行為有著重要影響，並且暗示在阿爾茨海默症中Aβ的膜內/膜外寡聚會通過不同的機制發揮神經毒性。
