自身免疫性淋巴細胞增生綜合徵

自身免疫性淋巴細胞增生綜合徵(autoimmune lymphoproliferative syndrome，ALPS)是機體在受到外來抗原刺激(如感染)時，淋巴細胞被激活並開始增殖和分化；當外來抗原被清除後，大量被激活的淋巴細胞通過CD95(Fas分子)與其配體CD95L(FasL)結合，導致細胞內死亡信息途徑激活，發生細胞凋亡(apoptosis)當CD95/Fas基因APT1突變時，大量活化的淋巴細胞持續存活，產生淋巴細胞增生和自身免疫現象，被稱為淋巴細胞增生綜合徵伴自身免疫(lymphoproliferative syndrome with autoimmunity)和Canale-Smith綜合徵。1995年美國國家衛生署(NIH)將該病命名為自身免疫性淋巴細胞增生綜合徵(autoimmune lymphoproliferative syndrome，ALPS)。

基本介紹

• 中文名：：自身免疫性淋巴細胞增生綜合徵
• 就診科室：：內科

病因

自身免疫性淋巴細胞增生綜合徵APT1基因定位於10q23，外顯子2，3，4和5占據Fas在細胞外3個半胱氨酸豐富區外顯子6定位於Fas的轉膜區；外顯子7，8和9為細胞內部分，其中外顯子9與TNF受體-1的細胞內部分同源，是細胞死亡決定區。5端的單肽指導其在細胞膜上的表達。APT1基因的轉錄產物為CD95/Fas/Apo-1蛋白屬於TNF受體(TNFR)家族。

自身免疫性淋巴細胞增生綜合徵

常見的突變位點為外顯子9上的290-bp缺失(細胞死亡決定區)，其他均為單個核苷酸改變，包括無義突變、錯義突變、插入移碼和拼接。APT1基因突變與臨床表型的關係並不完全一致。

發病機制：

正常人淋巴細胞在被激活時，即開始進行其自身Fas分子表達，FasL與Fas結合，使其將信號傳遞到Fas分子細胞內死亡決定區，進而觸發蛋白酶系統caspases，最終導致淋巴細胞凋亡的發生。APT1基因突變不能表達CD95/Fas/APO-1，使FasL-Fas誘導的細胞凋亡途徑發生障礙大量活化的淋巴細胞不能進入凋亡程式，產生淋巴細胞增生和自身免疫反應。

臨床表現

脾臟發病無性別和人種差異。

自身免疫性淋巴細胞增生綜合徵

1.淋巴細胞增生性表現：100%的ALPS病例均有脾臟腫大，多於5歲內發現，甚至發生在胎兒期。脾腫大的程度不一。74%的病兒因脾功能亢進或脾破裂而行脾切除術。67%的患兒有輕到中度肝大，偶爾發現肝功能異常。約97%的患兒全身性淺表淋巴結腫大，影像學可發現縱隔淋巴結腫大。

2.自身免疫性疾病：Coombs陽性溶血性貧血最為常見(75%)，免疫性血小板減少症次之(54%)自身免疫性中性粒細胞減少症發生率為46%。其他有腎小球腎炎、多發性神經根炎和皮膚損害(包括蕁麻疹和非特異性皮膚血管炎)。

3.其他表現：發生惡性腫瘤者均為成人包括霍奇金和非霍奇金淋巴瘤、肝細胞癌、甲狀腺和乳腺多發性腺癌。最近還發現1例ALPS患兒伴有孤獨症。

併發症：

自身免疫性淋巴細胞增生綜合徵

自身免疫性淋巴細胞增生綜合徵

淋巴細胞增生可至脾功能亢進，脾破裂；可並發溶血性貧血，免疫性血小板減少，中性粒細胞減少，腎小球腎炎，多發性神經根炎惡性腫瘤等。

診斷：

根據臨床表現特點和實驗室檢查的特點確診。

鑑別診斷：

與其他自身免疫性疾病相鑑別，如免疫性血小板減少症、中性粒細胞減少症、溶血性貧血等。

檢查

T淋巴細胞CD3+細胞數量增多，超過CD4T細胞和CD8+ T細胞的總和提示存在CIM- CD8- T細胞亞群且其TCR為α/β鏈(正常人僅偶爾出現，常低於1%，而ALPS患兒常高於5%～20%，甚至達68%)。這些CD4- CD8- T細胞是未進入凋亡的衰老細胞。

自身免疫性淋巴細胞增生綜合徵

T細胞表型為CD45RA+CD45RO-CD57+多數表達DR或HLAⅡ抗原。Th2類細胞因子如IL-4IL-5和IL-10活性增高而TH1類細胞因子如IL-12、IL-2和IFN-γ則下降。

皮膚遲髮型過敏反應和抗多糖抗原的抗體反應減弱，血清IgG、IgA和IgM升高，且多呈單克隆性，以IgG1類抗體為主。

自身抗體主要針對紅細胞和血小板，Coombs實驗多為陽性其他自身抗體有抗中性粒細胞抗體、低滴度的抗平滑肌抗體抗磷脂抗體、抗核抗體和類風濕性因子。

發生溶血危象時血色素可低於30g/L。一旦發生脾功能亢進，血小板數量明顯下降，並發生出血傾向。淋巴細胞絕對計數增高，一般為(8～90)×109/L，甚至更高大多數患者不同程度嗜酸性細胞增多(3%～32%)。個別患者轉氨酶和膽固醇上升。

APT1基因DNA序列分析發現突變可明確診斷和發現家族成員疾病攜帶者。

其它輔助檢查：

根據臨床需要選擇胸片、B超等檢查可發現縱隔淋巴結腫大、肝脾腫大和腫瘤等。

治療

自身免疫性淋巴細胞增生綜合徵淋巴結腫大隨年齡可逐漸縮小，但易於發生自身免疫性疾病。由於脾功能亢進、嚴重的溶血性貧血和頑固性血小板減少症而需要進行脾切除。但脾切除後的細菌性敗血症是致死的原因。

自身免疫性淋巴細胞增生綜合徵

大劑量糖皮質激素能使淋巴結腫大緩解，但停藥後又復腫大。發現自身免疫性疾病，應即刻使用糖皮質激素、細胞毒性藥物必要時還可給予IVIG聯合使用個別非常嚴重的病例(為Fas完全缺陷)可先使用抗胸腺細胞球蛋白治療再給予化療。去除T細胞的同種異體半合子骨髓移植已獲成功。

預防

自身免疫性淋巴細胞增生綜合徵1.孕婦保健：已知一些免疫缺陷病的發生與胚胎期發育不良密切相關。如果孕婦受到放射線照射、接受某些化學藥物的治療或發生病毒感染(特別是風疹病毒感染)等，則可損傷胎兒的免疫系統，特別是在孕早期，可使包括免疫系統在內的多系統受累。故加強孕婦保健特別是孕早期保健十分重要。孕婦應避免接受放射線，慎用一些化學藥物，注射風疹疫苗等，儘可能防止病毒感染。還要使孕婦加強營養及時治療一些慢性病。

自身免疫性淋巴細胞增生綜合徵

2.遺傳諮詢及家族調查：雖然大多數疾病不能確定遺傳方式，但對確定了遺傳方式的疾病進行遺傳諮詢是很有價值的。如果成人有遺傳性免疫缺陷病將提供他們子女的發育危險性；如果一個小孩患有常染色體隱性遺傳或性聯免疫缺陷病，就要告訴父母親，他們下一胎孩子患病的可能性有多大。對於抗體或補體缺陷患者的直系家屬應檢查抗體和補體水平以確定家族患病方式。對於某些已能進行基因定位的疾病，如慢性肉芽腫病，患者父母、同胞兄妹及其子女均應做定位基因檢測，如果發現有患者，同樣應在他(她)的家庭成員中進行檢查，患者的子女應在出生開始就仔細觀察有無疾病發生。

3.產前診斷：某些免疫缺陷病能進行產前診斷如培養的羊水細胞酶學檢查可診斷腺苷脫氨酶缺乏症、核苷磷酸化酶缺乏症及某些聯合免疫缺陷病；胎兒血細胞免疫學檢測可診斷 CGD、X-聯無丙種球蛋白血症、嚴重聯合免疫缺陷病，從而中止妊娠，防止患兒的出生。自身免疫性淋巴細胞增生綜合徵較為少見，應早期準確診斷，及早給予特異性治療和提供遺傳諮詢(產前診斷甚至宮內治療)，以降低本症發病率非常重要。