自組裝藥物傳遞系統的理性設計和實驗驗證

《自組裝藥物傳遞系統的理性設計和實驗驗證》是依託中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院，由金義光擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：自組裝藥物傳遞系統的理性設計和實驗驗證
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：金義光
• 依託單位：中國人民解放軍軍事科學院軍事醫學研究院

中文摘要

自組裝藥物傳遞系統（SADDS）由申請者提出，指藥物和輔分子共價結合形成的兩親性前藥在水溶液中自組裝形成高度分散的有序分子聚集體，具有高載藥、穩定、靶向、控釋的特點。SADDS已經在多個藥物戒采旬姜模型上取得成果和經驗。目前關鍵問題是兩親性前藥分子的理性設計和自組裝模擬。本項目著重研究兩親性前藥的設計、自組裝規律考察和自組裝體生物相互作用，為這種新型給藥技術提供理論支撐和方法學。通過理論計算和實踐經驗設計最佳化兩親性愉墊駝前藥結構（涉及小分子疏水或親水藥物、大分子藥物如siRNA、microRNA、多肽）；用計算機欠簽淋化學原理和分子動力學軟體建模，模擬分子自組裝過程；採用有機化學技術合成前藥，用納米技術製備自組裝體；考察自組裝體和細胞膜、蛋白、細胞、組織、動物的相互作用，並在工作站計算平台上模擬。在研究過程中，計算機方法、化學技術、生物學方法始終良凳交叉運用，為建立SADDS 理論體系打下基礎。

結題摘要

大部分藥物，特別是水溶雄只精性藥物的納米製劑一直存在包封率低、藥物易滲漏、最終到達靶部位藥量小等問題。自組裝藥物傳遞系統（SADDS）徹底摒棄傳統納米製劑的設計缺陷，直接將輔分子與藥物共價結合形成兩親性前藥，該前藥可在水中自組裝形成納米自組裝體，具有高載藥、穩定、不滲漏、最終到達靶部位藥量大的優勢。本項目對多種兩親性前藥進行了分子自組裝的計算機模擬，考察了前藥分子結構和分子自組裝的關係；合成了多種前藥分子，對其理化性質、自組裝體製備和性質、自組裝體的穩定性、生物相互作用、藥效藥理進行了詳細考察。通過計算機手段的介入，獲得了前藥分子結構和分子自組裝的關係規律，為用於自組裝藥物傳遞系統（SADDS）的前藥設計打下基礎。通過物理、化學、生物學方面的研究，獲得了多個載藥量大、靶向性強、藥效強、副作用小的兩親性前藥及其自組裝體。具體包括設計併合成了多個兩親性前藥及其自組裝體，如膽固醇基膦醯吉西他濱和膽固醇基磷醯齊多夫定等。用耗散動力學模式和粗粒化模型，用分子動力學模擬方法和Materials Studio軟體模擬前藥分子水中自組裝，模擬自組裝體形態和實際自組裝體相近，證明分子自組裝模擬在自組裝藥物傳遞系統研究上可行性和指導意義。對前藥分子的理化性質進行詳細考察，發現碳鏈越長，柔韌性下降，分協她臭懂子難以組裝成流動性好可彎曲的雙分子層，非常短碳鏈衍生物極性頭相對大，傾向形成膠束或溶於水。主要採用注入法製備了前藥的自組裝體，其中短碳鏈前藥分子可形成球狀囊泡，較穩定，但長碳鏈前藥分子的聚集體似乎缺少有序性，易聚集。不同生物環境對前藥降解速度不同。建立了各種動物疾病模型，前藥自組裝體基本體現了高效抗病毒和抗腫瘤效果，同時進行了細胞水平作用機理的考察、藥代動力學證明了自組裝體的器官和腫瘤組織的靶向性。上述研究結果為自組裝藥物傳遞系統理論體系和技術平元蜜頌台的建設完善打下了堅實基礎，大大推動了分子藥劑學的發展，可產生多個能套用於臨床的創新性新藥。