《自噬在卡麥角林治療中的作用及新機制探索》是依託上海交通大學，由吳哲褒擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：自噬在卡麥角林治療中的作用及新機制探索
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：吳哲褒
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
垂體泌乳素腺瘤是最常見的功能性垂體腺瘤，卡麥角林(CAB)為首選治療。以往針對CAB的作用機制研究集中在激活多巴胺2型受體誘導腫瘤細胞凋亡和PRL分泌減少上，而除此之外的機制仍然不詳。目前研究表明，大多數腫瘤化療藥物能誘導自噬。我們前期預實驗證實CAB通過抑制mTOR通路誘導垂體腫瘤細胞發生自噬，敲低自噬相關基因p62的表達能減弱CAB的治療效果。為了明確自噬在CAB治療中的作用及機制，本課題將進一步在細胞水平和在體水平調控自噬相關基因的表達來觀察CAB治療效果；闡明細胞自噬和凋亡之間的關係；CAB誘導自噬的作用途徑；同時，在臨床標本上驗證關鍵自噬相關基因的差異表達，指導臨床用藥。本課題首次研究自噬在CAB治療中的作用及機制，以及調節自噬用以增強CAB的治療效果。如果實驗成功，將從全新的角度闡明CAB的作用機制，同時將有助於解決耐藥泌乳素腺瘤的臨床治療難題，具有深遠的臨床意義和學術價值。
結題摘要
卡麥角林（CAB）是治療垂體泌乳素腺瘤的首選藥物，主要為多巴胺2型受體激動劑，能促進腫瘤細胞凋亡和泌乳素分泌減少，然而其作用機制不清楚；而且，臨床上對於耐藥的泌乳素腺瘤，缺乏有效的治療手段。該課題在我們以往兩項國自然（30800347和81271523）發現的基礎上，進一步闡明了藥物作用的全新機制，主要是自噬在其中的作用，重要發現有如下三點：①CAB通過抑制mTOR通路誘導垂體腫瘤細胞發生自噬，同時抑制溶酶體的功能，阻滯了自噬潮，表現為p62的集聚，從而發生自噬依賴性死亡機制（oncotarget，2016）。②氯喹作為自噬抑制劑，在臨床上常作為化療增敏劑。我們發現，氯喹聯合卡麥角林可明顯促進細胞死亡，抑制腫瘤生長，尤其對耐藥的病例，可以逆轉耐藥治療（JCEM，2017）。並以此為基礎，建立了卡麥角林聯合氯喹治療耐藥泌乳素瘤的多中心臨床研究中心（NCT03400865），以期基礎研究向臨床的有效轉化。③卡麥角林主要通過激活多巴胺受體D5，抑制SOD1活性，導致ROS水平增加，從而抑制mTOR信號通路，誘導細胞自噬性死亡；同時，在體內水平上證實了卡麥角林可抑制腫瘤細胞的生長（autophagy，2017）。該課題從自噬這一全新的角度闡明CAB治療垂體泌乳素腺瘤的作用機制，補充和完善了過去對於藥物作用的認識；另外，氯喹聯合卡麥角林治療加強了藥物對腫瘤細胞的殺傷作用，對於臨床上解決耐藥泌乳素腺瘤的治療難題，具有重大的臨床意義。
