自分泌PDGFR信號對胃腺癌循環腫瘤幹細胞的作用機制研究

《自分泌PDGFR信號對胃腺癌循環腫瘤幹細胞的作用機制研究》是依託四川大學，由陳鐵擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：自分泌PDGFR信號對胃腺癌循環腫瘤幹細胞的作用機制研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：陳鐵
• 依託單位：四川大學

項目摘要

胃癌患者往往由於腫瘤的轉移而死亡，因此，遏制腫瘤的轉移也就遏制了死亡。循環腫瘤幹細胞是腫瘤轉移的根源。然而，培養技術上的困難阻礙了人們對循環腫瘤幹細胞生物學特性的認識，靶向循環腫瘤幹細胞的治療也就難於實現。通過一序列的探索，我們實現了對胃腺癌循環腫瘤幹細胞的成功培養，前期研究發現胃腺癌循環腫瘤幹細胞較之組織腫瘤幹細胞具有較高的增殖活性，較強的生存能力和轉移能力，RNA表達譜晶片分析顯示循環腫瘤幹細胞高表達PDGFB、PDGFRA和AKT3，靶向抑制PDGFRA的活性後，循環腫瘤幹細胞的生長受到抑制，調亡增加，而具體的作用機制目前還不清楚。本研究擬通過針對PDGFB或PDGFRA特異性抗體、抑制劑或RNA干擾（PDGFB、PDGFRA、AKT3）處理循環腫瘤幹細胞，或在組織腫瘤幹細胞中導入外源性PDGFB和PDGRA,觀察腫瘤幹細胞增殖、存活和轉移能力的變化。

結題摘要

大部分腫瘤病人死於腫瘤的轉移，腫瘤的轉移是一個非常複雜的過程，涉及到遷移、侵潤、進出血管和遠處定植等，而其中的每一個過程都有眾多的分子參與。近年來，有研究表明循環腫瘤幹細胞（Circulating cancer stem cells，CCSCs）是導致腫瘤轉移的罪魁禍首。CCSCs進入血液循環系統後，由於微環境的劇烈變化（如生長因子的匱乏、流體剪下力等），CCSCs面臨著死亡的威脅，那么，CCSCs究竟在循環系統中是怎樣生存下來的，調控的機制是什麼，調控分子能否作為治療的靶點等一系列問題都有待於回答。本課題以自分泌PDGFR信號對胃腺癌循環腫瘤幹細胞的存活、增殖和遷移侵襲的作用和其對AKT3信號通路的作用作為主要研究內容。我們發現了一下重要結果：循環腫瘤幹細胞具有極強的轉移能力，在裸鼠肺部產生的轉移瘤數量卻是原位來源的腫瘤幹細胞數量的100倍以上； PDGF receptor alpha (PDGFRA)對循環腫瘤幹細胞的轉移具有重要作用，下調PDGFRA的表達或抑制PDGFRA的活性時，循環腫瘤幹細胞在裸鼠肺部的轉移能力明顯下降；PDGF receptor alpha (PDGFRA)對循環腫瘤幹細胞的增殖和存活具有重要作用；PDGF receptor alpha (PDGFRA)功能被干預後導致了循環腫瘤幹細胞的自噬；PDGF receptor alpha (PDGFRA)功能被干預後導致的自噬是通過AKT通路介導的；PDGFRA自分泌信號或血小板維持了胃癌循環腫瘤幹細胞的存活。因此，PDGFRA自分泌信號是胃癌循環腫瘤幹細胞維持生存的重要機制，PDGFRA可以作為胃癌腫瘤轉移治療的靶標。