《膽道閉鎖T細胞中ERK通路調控干擾素-γ基因甲基化的機制》是依託復旦大學，由董瑞擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：膽道閉鎖T細胞中ERK通路調控干擾素-γ基因甲基化的機制
- 依託單位：復旦大學
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：董瑞
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
膽道閉鎖是兒童最常見的嚴重肝臟疾病，目前認為是自身免疫性疾病，與T淋巴細胞功能異常有關。DNA低甲基化可以引起甲基化敏感免疫相關基因表達升高，與T細胞功能異常密切相關，但是機制尚不明確。胞外信號調節激酶（ERK）信號通路在DNA甲基化中起重要作用。前期研究中，我們發現膽道閉鎖中甲基化敏感免疫相關基因IFN-γ啟動子區低甲基化，ERK通路關鍵分子表達明顯下調。因此，擬進一步以ERK通路與DNA甲基化的作用為出發點，研究ERK通路調控DNA甲基化在膽道閉鎖中的作用。首先，檢測膽道閉鎖中ERK通路、DNA甲基轉移酶的表達情況；接著，驗證前者對後者的正向調控作用；進一步檢測IFN-γ基因啟動子區甲基化狀態，並考察ERK通路介導IFN-γ基因啟動子區甲基化的作用；從而揭示ERK通路通過表觀遺傳學調控影響膽道閉鎖發生的分子機制；最後，套用細胞、動物模型評價ERK通路在膽道閉鎖發生中的作用。
結題摘要
膽道閉鎖是嚴重危害患者生命健康的肝臟疾患，也是兒童肝移植的首位原因，目前認為是自身免疫性疾病，與T淋巴細胞功能異常有關。既往研究指出DNA低甲基化可以引起甲基化敏感免疫相關基因表達升高，與T細胞功能異常密切相關，但是機制尚不明確，而胞外信號調節激酶（ERK）信號通路在DNA甲基化過程中起著重要作用。本研究在此基礎上，研究發現膽道閉鎖中甲基化敏感免疫相關基因IFN-γ啟動子區發生低甲基化、ERK通路關鍵分子表達明顯下調。進一步研究發現膽道閉鎖中ERK通路、DNA甲基轉移酶1的表達降低，且前者對後者具有正向調控作用；而DNA甲基轉移酶1又負向調控IFN-γ基因，並導致IFN-γ基因啟動子區發生低甲基化，轉錄水平表達升高；以上研究明確了ERK通路對IFN-γ基因DNA甲基化的調控作用。從而揭示ERK通路通過表觀遺傳學調控影響膽道閉鎖發生的分子機制，對現有的理論體系進行了新的深入和補充，為疾病的防治，特別是膽道閉鎖的表觀遺傳學調控機制提供了新的理論和現實依據。
