《膽紅素通過谷氨酸興奮毒性作用誘發聽神經病譜系障礙》是依託上海交通大學，由葉海波擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：膽紅素通過谷氨酸興奮毒性作用誘發聽神經病譜系障礙
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：葉海波
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
膽紅素是導致聽神經病譜系障礙(ANSD)的常見因素之一，發病機制有待明確。耳蝸毛細胞Ribbon突觸富含大量谷氨酸囊泡，當囊膜蛋白Otoferlin被鈣離子激活時，啟動胞吐過程釋放谷氨酸，繼而調控I型傳入突觸末梢、聽神經的興奮強度。過量谷氨酸釋放將導致靶細胞的興奮毒性損害。我們新近發現，高膽紅素血症豚鼠出現ANSD的典型聽功能損害；I型傳入突觸末梢空泡化及聽神經纖維數量減少系其病理基礎，且損害特徵擬合興奮毒性表現。據此我們推測，膽紅素通過上調毛細胞鈣離子濃度激活Otoferlin蛋白，導致谷氨酸囊泡過度釋放，誘發谷氨酸興奮毒性和ANSD。本課題將聯合聽覺誘發電位測試、超微結構形態與定量觀察、功能蛋白表達、免疫螢光毛細胞內鈣離子濃度測試、膜片鉗記錄囊泡釋放等技術，揭示谷氨酸興奮毒性在膽紅素所致ANSD中的重要作用。課題的完成將有助於揭示膽紅素耳毒性機制，並為深化ANSD研究提供模型平台。
結題摘要
（1）高膽紅素血症是導致聽神經病譜系障礙(ANSD)的常見因素之一，且感音神經性聾是高膽紅素血症（黃疸）的常見後遺症，但損傷機制不明，使得臨床缺乏有效監控及防治策略。我們運用多種研究方法，探索了膽紅素所致ANSD 中的耳毒性機制。 （2）主要研究內容包括：1.觀察膽紅素對離體培養的新生大鼠耳蝸和前庭器官的損傷效應，探索其損傷機制；2.谷氨酸興奮毒性在膽紅素耳毒性中意義的研究；3.膽紅素對聽覺中樞核團損害的形態學研究； 4. 膽紅素對嗅覺中樞神經元興奮性的影響及機制。 （3）主要研究結果包括：1.膽紅素在內耳前庭器官培養系統表現出對耳蝸和前庭神經元及其纖維和末梢損傷的作用機制（已刊發論文 Neurotoxicology，2018）；2.驗證了谷氨酸興奮毒性參與了膽紅素耳毒性；3.通過膽紅素對於腦幹聽覺核團神經元凋亡的研究結果，論證了膽紅素對聽覺中樞核團的神經毒性機制；4.膽紅素對嗅覺中樞神經元興奮性的影響及機制（已刊發論文，Scientific Reports， 2016） （4）科學意義：上述研究探索了膽紅素所致聽覺損害和前庭損害的潛在機制，為防止膽紅素所致聽力及前庭損害提供了新思路。同時也揭示了聽神經病和前庭神經病的潛在發病機制。
