《腫瘤細胞中Autotaxin表達調控分子機理的研究》是依託北京師範大學，由張俊傑擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：腫瘤細胞中Autotaxin表達調控分子機理的研究
- 依託單位：北京師範大學
- 項目負責人：張俊傑
- 項目類別：面上項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
Autotaxin (ATX) 是一個具有lysoPLD活性的分泌型糖蛋白，它的主要生理功能是以溶血磷脂醯膽鹼（LPC）為底物催化生成溶血磷脂酸（LPA）。ATX在許多腫瘤細胞中的高表達，對腫瘤的發生和發展，特別是腫瘤的遷移起著重要作用，被認為是一個重要的腫瘤治療靶位，但是人們對於腫瘤細胞中ATX表達調控的分子機理尚缺乏了解。組蛋白乙醯轉移酶(HAT)和組蛋白去乙醯化酶(HDAC)決定組蛋白和轉錄因子的乙醯化狀態，改變染色質結構或轉錄因子的活性，從而調控相關基因的表達。我們的前期研究發現HDAC抑制劑TSA可以誘導腫瘤細胞中ATX的表達，HDAC3和HDAC7參與ATX的表達調控，抑制HDAC3和HDAC7促進腫瘤細胞中ATX的表達。在本項目中我們將深入研究蛋白乙醯化修飾調控ATX表達的分子機理和生物學意義，闡明腫瘤細胞中ATX表達調控的信號通路，為腫瘤治療新方法的研發提供理論依據。
結題摘要
在本項目中，我們完成了三方面的工作： 1. 腫瘤細胞中ATX的表達調控機制研究 ATX具溶血磷脂酶D（lysoPLD）活性，以LPC為底物催化生成LPA。LPA是一個多功能的生物活性溶血磷脂分子，參與多種生理病理進程。ATX在一些腫瘤細胞中高表達，促進腫瘤細胞的生長和遷移，被認為是腫瘤治療的靶標；但是，在另外一些腫瘤細胞中ATX表達水平很低或不表達。我們發現HDAC3和HDAC7協同抑制腫瘤細胞中ATX的表達，HDAC3發揮去乙醯化酶活性，通過抑制ATX啟動子區域的組蛋白乙醯化來抑制ATX的表達，但是HDAC7對ATX的表達抑制作用不依賴於其去乙醯化酶活性。組蛋白去乙醯化酶抑制劑（HDACi）可以在誘導腫瘤細胞凋亡，同時通過抑制HDAC3和HDAC7誘導ATX的表達。ATX表達上調促進腫瘤細胞微環境內LPA的產生，LPA發揮其抗凋亡作用，使ATX-LPA通路成為一種腫瘤的抗藥性機制，將ATX-LPA通路抑制劑和HDACi聯合使用，能夠顯著提高HDACi殺傷腫瘤細胞的功效。 2. 血漿中結直腸癌進程相關的磷脂標誌物的鑑定 結直腸癌的發展經歷了腺瘤到腫瘤的轉變過程。我們採集了健康對照、結直腸息肉腺瘤和結直腸癌患者的血漿樣本，通過質譜檢測血漿中磷脂分子及其亞類的含量。結果表明，血漿中LPC含量從健康到息肉腺瘤再到腫瘤的過程中逐漸下降。我們以LPC、SM和SPC等含膽鹼的生物活性磷脂分子的血漿含量為參數，通過生物統計分析，建立了能夠有效區分健康對照、結直腸息肉腺瘤和結直腸腫瘤患者和結直腸癌患者的分子模型。這些含膽鹼基團的生物活性脂類分子可以作為結直腸癌進程的分子標記，它們的代謝可能與結直腸癌的發生和發展相關。 3. 感染免疫過程中ATX-LPA通路的調控機制及其生物學意義 我們的研究發現細菌脂多糖（LPS）可以誘導人單核細胞THP-1中ATX和LPA受體LPA3的表達。PKR介導的p38和JNK1信號通路和SPK1介導的PI3K-AKT-βcatenin信號通路參與ATX表達上調；PKR介導的p38和JNK1信號通路和SPK1介導的ERA活化參與LPA3表達上調。siRNA沉默ATX或者LPA3都能夠抑制LPS誘導THP-1細胞中CCL8的表達，表明ATX-LPA-LPA3通路參與細菌感染過程中趨化因子的表達調控。
