腫瘤異質性

腫瘤的異質性是惡性腫瘤的特徵之一，是指腫瘤在生長過程中，經過多次分裂增殖，其子細胞呈現出分子生物學或基因方面的改變，從而使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預後等各方面產生差異。

同一腫瘤中可以存在有很多不同的基因型或者亞型的細胞。因此同一種腫瘤在不同的個體身上可表現出不一樣的治療效果及預後，甚至同一個體身上的腫瘤細胞也存在不同的特性和差異。

一、定義

腫瘤異質性是指腫瘤在生長過程中，經過多次分裂增殖，其子細胞呈現出分子生物學或基因方面的改變，從而使腫瘤的生長速度、侵襲能力、對藥物的敏感性、預後等各方面產生差異。它是惡性腫瘤的特徵之一。

二、概述

腫瘤異質性指腫瘤內既有致瘤細胞亞群，也有非致瘤細胞亞群。同時，它也指腫瘤既起因於遺傳不穩定性，也起因於表觀遺傳不穩定性。此外，它還應該涵蓋良性腫瘤與惡性腫瘤的概念。除極個別情況外，腫瘤發生通常只涉及體細胞而不涉及性細胞。因此，人體的絕大多數腫瘤都不會遺傳給後代，但種系基因缺陷所致腫瘤遺傳傾向例外。

一旦發生腫瘤，現在的說法是基因組不穩定性導致的，也就是腫瘤既可能源於遺傳上的基因突變，也可能源於表觀遺傳上的基因修飾（如甲基化、乙醯化等）。而無論是良性腫瘤還是惡性腫瘤都存在各種基因突變或DNA甲基化修飾。

腫瘤異質性來自環境因素分布及作用的不均一性與基因突變的隨機性。正是因為有環境因素不均一性的存在，所以才會有腫瘤“微環境”的說法。基因突變的隨機性一方面體現在突變位點的多樣性上，另一方面也體現在突變後是否致瘤上。一個細胞的基因突變可致癌，而另一個細胞的基因突變後卻不致癌。

三、分類

廣義而言，腫瘤異質性可分為腫瘤間異質性和腫瘤內異質性兩類。其中前者指的是不同腫瘤的細胞之間的基因與表型不同，後者指的是相同腫瘤的不同細胞之間的基因與表型也不同。在此，若無特別提及的話，談及的腫瘤異質性指的是腫瘤內異質性。

腫瘤內異質性又有空間異質性（相同腫瘤不同區域不同）與時間異質性（原發性腫瘤與繼發性腫瘤不同）之分。

四、相關學說

目前以克隆選擇與癌幹細胞學說互補和分支進化模式來解釋腫瘤異質性在學術界已基本達共識。

1．克隆選擇學說與癌幹細胞學說：克隆選擇學說認為腫瘤異質性起源於單個細胞的腫瘤細胞群在發展中繼續突變，在腫瘤微環境中遵循“物競天擇，適者生存”原則，即造成腫瘤細胞的廣泛異質性。化療藥物的加入改變腫瘤微環境，篩選出耐藥細胞體。腫瘤幹細胞學說認為腫瘤實際上由一小群具有自我更新能力的腫瘤幹細胞（Cancerstemcell，CSC）及其分化程度不均的細胞團組成。此學說一直被認為是致腫瘤異質性的主要原因，但有其複雜性，即CSC在同類腫瘤間和瘤記憶體在巨大差異。

2．分支型進化：瘤內異質性通過分枝型而非線型進化模式促腫瘤生長。在白血病中首次發現，後在腎腫瘤、髓母細胞瘤中被證實。分支進化生長模式和瘤內異質性致癌細胞克隆、多種基因型和表型在同一腫瘤的不同區域共存。

3．轉移灶與原發灶間異質性：遠處轉移與腫瘤患者死亡密切相關，而轉移灶與原發灶間的異質性，需考慮兩關鍵性問題：原發灶與轉移灶之間的克隆相關性；原發灶腫瘤何時出現轉移。用SNP微陣列和CGH技術對前列腺癌研究發現，同一患者的不同轉移灶間顯示出很近的克隆關係。而原發灶與轉移灶問仍有差異，如在乳腺癌、腎癌圈中均發現不同，原因可能是不同特異性微環境所致，故可探索異質性微環境來治療腫瘤。轉移灶腫瘤來源現有兩種假設模式：一是逐步演進，即轉移發生在腫瘤進展的後期。另一種是平行演進，認為腫瘤細胞播散發生在進展早期，

原發灶與轉移灶腫瘤進化是平行關係。而研究原發灶與轉移灶間關係可利用循環腫瘤細胞(Circulating tumor cells，CTCs)。利用PCR技術分析單個腫瘤細胞，發現乳腺癌在早期階段即存在CTCs，所以僅切除原發灶並不能完全清除腫瘤病灶。但腫瘤的早期播散並不即刻形成局部腫瘤，只是獲得轉移潛能，需積累足夠數量的致癌突變才能形成。

五、臨床意義

1．治療：如果腫瘤呈同質性，則所有腫瘤細胞對所給治療具相同敏感性，因此只要對瘤細胞的殺滅勝過新生則可根治。但腫瘤異質性的存在，使不同亞群對化療藥物的敏感程度不同，如套用依維莫司治療轉移性腎癌後發現，2個轉移灶較用藥前在CT上大小呈相反方向變化。使用化療藥物，可能對腫瘤實施短暫壓制，但其所形成的選擇性壓力使藥物敏感的亞群逐漸消失，不敏感亞群再度繁衍而致腫瘤復發或轉移。故臨床治療應關注瘤內異質性而制定個體化的精準方案。

再者，由於腫瘤血管的量與質的欠缺、流體靜壓以及微環境的改變，可致腫瘤內部分癌細胞因不能獲得足夠藥物劑量而繼續生存，並可能演進為藥物抵抗型。腫瘤微環境還可通過分泌因子和細胞接觸介導的生存刺激使癌細胞獲得充分保護，如缺氧能適當提升癌細胞侵襲能力。所以異質性微環境既是腫瘤治療的靶點亦是難點。

腫瘤的動態進化產生抵抗型亞群，增加癌症治療的複雜性。近年來，有學者已開始從進化學角度探討腫瘤治療，如“適應治療”實驗，給卵巢癌模型小鼠注射不同條件和劑量的化療藥，發現接受低劑量組小鼠比接受高劑量組的生存期更長，可能是因敏感亞群對低劑量藥物產生一定適應而得以保存，而抑制抵抗亞群繁殖。適應治疔本質上是阻止迅速分裂的抵抗細胞依靠生態學的“競爭性解放”而成為整個腫瘤的優勝群體。但不同亞群之間可能不單是競爭性關係。關於適應治療仍需不斷探索。

2．診斷：腫瘤的準確診斷和精準治療依據單一腫瘤標本活檢是不全面的，因其代表不了整塊腫瘤。並且病理醫師對腫瘤樣品取材時，常關注晚期及最壞的瘤組織，而對最具進展性、侵襲性區域則可能漏檢。

同樣由於免疫標記物在腫瘤中異質性表達，所以以免疫組化為基礎的檢查更可能導致對病情了解不全面。

隨著對腫瘤異質性的深入研究，科學家指出了腫瘤診斷應包括以下幾點：第一，預測預後與藥物反應，精確診斷需在治療前予以完成，尤其關注能使腫瘤侵襲性與治療抵抗性增強的小亞群，但早期檢出無疑是大難題；第二，監測疾病演進，發現治療所致殘存瘤細胞和血液中播散瘤細胞。第三，探討與腫瘤的綜合分類及多層次分型。

六、展望

腫瘤異質性的廣泛存在已基本被證實，但瘤內不同克隆亞群間和克隆與微環境間的生物學關係仍不清楚，但可以肯定的是腫瘤是一個非常複雜的整體，目前的診斷及治療是不全面的。部分學者已開始從腫瘤異質性方面探索腫瘤的診治，並不斷取得進展，爭取實現精確診斷和精準治療。