腦神經膠質瘤

簡介 惡性星形細胞瘤可擴散至鄰近或遠離原發灶的腦組織，手術很難將腫瘤組織徹底切除，術後放療的作用已較明確，化療及生物調節劑等治療的療效尚不能肯定。在不明顯增加併發症的條件下，適形放療等提高局控率的方法與全腦放療及化療等可能控制非局部病灶方法的有效配合，可能是今後發展的主要方向。低度惡性星形細胞瘤的兒童病例若腫瘤未全部切除，術後放療及化療的療效較明確。

病理分級標準

在原發性腦腫瘤中，約60%為神經膠質瘤[1]。

WHO1997年的病理分級標準為①Ⅰ級：纖維型星形細胞瘤，好發年齡為8～13歲；②Ⅱ級：低度惡性星形細胞瘤（LGA），占所有神經膠質瘤的25%，好發年齡為30～40歲；③Ⅲ級：退變型星形細胞瘤（AA），易轉化為Ⅳ級；④Ⅳ級：多形性膠質母細胞瘤（GBM），好發年齡為45～60歲[2]。惡性星形細胞瘤（MA）主要包括AA及GBM，其中GBM占50%～80%。

神經膠質瘤的分類

膠質瘤的分類方法有很多種，有人將兒童小腦半球膠質瘤、視神經膠質瘤歸為良性膠質瘤。目前臨床上膠質瘤分類系統常用的有兩種，即WHO分類系統和Kernoban分類系統（如下表）。這兩種分類系統都能簡單明了的理解膠質瘤的惡性程度高低，但根據這兩種分類仍不能準確判斷膠質瘤患者的預後，因此這兩種分類已不適應目前的臨床治療。但基於分子病理基礎上的新的膠質瘤分類尚未制定，目前還只能參照這兩種分類，指導膠質瘤的綜合治療，相信不久的將來會有分子水平的病理分級是膠質瘤的診斷及治療個體化。

星形細胞瘤	Ⅰ~ Ⅳ級
室管膜瘤	Ⅰ~ Ⅳ級
少突膠質瘤	Ⅰ~ Ⅳ級
神經元-星形細胞瘤	Ⅰ~ Ⅳ級
髓母細胞瘤	Ⅰ~ Ⅳ級

預後因素

成人低惡度膠質瘤全切除後五年生存率達80%，而在部分切除後為50%；高惡度膠質瘤全切後病人生存期也明顯長於近全切除和部分切除的，並且有助於神經功能障礙的恢復。幕上低級別（分化良好）星形細胞腫瘤的預後較好。臨床觀察發現，低級別星形細胞腫瘤總體上講預後良好，但它的預後也受多種因素的影響，如病人年齡大於40歲，術前有癲癇、腫瘤的病理類型、手術全切腫瘤能明顯的延長病人的生存期。丘腦或腦室腫瘤、腫瘤直徑≥5cm，病人的生存率較低。分化不良的星形細胞腫瘤預後差，90%的病人於確診後二年內死亡，臨床上對此類腫瘤治療困難。

惡性星形細胞瘤

中位生存期（MST）分別為18個月（Ⅲ級）及12個月（Ⅳ級）；年齡50歲、KPS<70及智力異常者的MST<5個月[1]。對於年齡<50歲、KPS≥70的病例，胼胝體受侵與否的2年生存率分別為35%及56%[3]。純AA與含少突神經膠質細胞成分的AA相比，MST分別為3年及7.3年，是否含少突神經膠質細胞成分為一獨立的預後因素[4]。Curran等於1993年據年齡、病理為AA或GBM及智力狀倘8個因素，提出預後的Ⅰ～Ⅵ分級，分級越高生存率越低[5，6]。GBM的5年生存率為5%～20%[1，7]。

多因素分析提示對於GBM病例，年齡<40歲、KPS評分高、腫瘤位於額部及行根治術的預後較好，其MST為17個月；術後殘瘤灶體積≤5ml病例的5年生存率為37%[8]。　

低度惡性星形細胞瘤

纖維型星形細胞瘤常呈現增強影，其他類型則少見增強影；少突神經膠質瘤的預後較好，飼肥星形細胞瘤的預後較差；非纖維型LGA的5年生存率分別為10%～35%（單純手術）及45%～60%（手術加放療）[9，10]。多因素分析提示預後不良因素包括年齡較大、行為能力較差、CT檢查有增強影及智力異常等，其中年齡<20歲及20～49歲病例的MST分別為226個月及106個月；年齡20～49歲的病例，若具兩條或兩條以上上述預後不良因素，則MST為41個月，反之則為139個月；若有因腫瘤壓迫造成的症狀，則行腫瘤切除術病例的MST明顯長於行活檢術的病例[11]。在復發病例中，45%～71%的病例被證實已惡化為MA[10，1]。

放療

加速超分割放療

目前希望通過立體放療外科（SRS）、插植放療及超分割外放療等方法，提高腫瘤組織的劑量或敏感性，降低或不增加正常組織的損傷。SRS或插植放療的條件為：患者的KPS>70、CT或MRI檢查示單個邊界清楚的增強病灶、最大直徑分別為5cm（插植放療）及4cm(SRS）、先行常規外放療60Gy[12]。符合上述條件的病例單純外放療即可獲得較好療效，SRS及插植放療作為首程治療方法之一的療效尚不明確，治療後患者的MST為11～22個月[12]。對於MA，採用放療增敏劑未能取得明確療效[13]。對於已行腫瘤全部切除的GBM病例，採用卡波金（95%O2+5%CO2）及煙醯胺並行加速超分割放療（150cGy，每日2次×4周）取得了一定療效[4]。

外放療

對於低度惡性星形細胞瘤，若腫瘤已行全部切除，通常不須再行放療，10年無瘤生存率為80%～100%[9]。

⒈設野：①由於復發大多發生在原發灶或接近原發灶的部位，故設野多主張包括增強影周圍2cm～3cm的區域（全療程）或先包括增強影及其周圍水腫區後針對增強影區加量[9]；也有的主張設野應適當放寬[7]。②Rudoler等報導LGA病例放療後復發均發生在野內，但所報導的病例中有26%為全腦放療[10]。

⒉劑量：①目前明確的是在常規分割的情況下，對於MA，劑量越高生存期越長，總劑量應達60Gy以上；對於LGA，放療劑量達54Gy（50Gy～60Gy）較好[9，11]。②對於腦幹神經膠質瘤，超分割放療可減小晚期併發症，局部劑量≤72Gy（100cGy，每日2次）與72Gy相比，MST差別不明顯[15]；對兒童患者，50.4Gy（180Gy，每日2次，中間間隔8小時）治療的併發症雖可耐受，但療效不明顯[16]。72Gy（120cGy，每日2次）治療後的併發症與60Gy

（常規分割）治療的相近[17]，療效也相近，預示比較兩種分割方式療效的Ⅲ期臨床研究可能得出陰性結果[5]。加速超分割放療劑量達48Gy或54.4Gy，兩種劑量的療效相近[18]。③對預後較差、經費較困難的惡性神經膠質瘤病例可行5.5周51Gy/17f（中間休息2周）的放療；對預後較好的病例，應考慮分次量≥300cGy的晚期損傷反應較大，應降低分次劑量[6]。④適形放療高劑量（90Gy）與低劑量（<90Gy）相比，局部復發率分別為23%及76%，而室管膜下種植轉移率分別為41%及4%，兩種劑量治療的生存率因病例數較少而差別不顯著[7]。　

SRS

SRS可通過大的分次劑量控制外放療後對放療耐受的腫瘤組織。SRS對上述Ⅰ～Ⅵ分級中的Ⅰ及Ⅲ～Ⅴ級病例有效[5]。放射治療腫瘤學組（PTOG）正在針對年齡≥18歲、KPS≥60、術後殘瘤灶直徑≤4cm的腦幕上MA病例，比較外放療（60Gy）及卡氮芥治療之前作或不作SRS（15Gy～21Gy）治療的療效[12]。

化療

腦神經膠質瘤的化療具有以下特點：①瘤細胞可沿腦白質通道擴散至遠離原發灶的腦組織，也可有室管膜下種植轉移，但很少轉移到中樞神經系統之外的組織。②由於血腦屏障的影響，CT或MRI不能顯示腫瘤的真實大小，化療的療效較難判定，例如部分緩解（PR）的標準為CT增強影縮小50%及糖皮質激素用量穩定或減少[1]。化療經歷了由輔助性到新輔助性的探索過程，但對於成人患者目前尚無一個明確的治療方案。

MA

⒈輔助性治療：放療完成後再行化療。①對於AA，PCV（甲基苄肼+CCNU+長春新鹼）方案及BCNU化療的MST分別為39個月及20個月；目前雖然PCV方案多用於AA，BCNU多用於GBM，但該兩種治療方案的療效尚不明確[19]。②常規放療同時合併羥基脲治療，放療後行6?硫代鳥嘌呤及BCNU治療，可延長AA患者的生存期，療效與PCV方案相近[20]。③經動脈化療或高劑量化療配合自體骨髓移植的嘗試均未取得明顯療效[19]。

⒉新輔助性治療：①由於是先化療後放療，化療的療效較易判定。BCNU+順鉑方案的PR為42%，3年及5

年生存率分別為12%及5%[21]，關於該方案與BCNU輔助性治療方案療效比較的Ⅲ期臨床研究，目前尚未報導結果[19]。②對GBM病例，大劑量的紫杉醇治療尚未能取得較好療效[22]。③對於年齡<3歲的MA術後病例，環磷醯胺+長春新鹼化療的有效率為60%，3年生存率也較先放療後化療方案的報導高[19]。

LGA

因對化療的敏感性較低及血腦屏障較完好等因素，化療對LGA的療效較小。對於兒童病例，可先通過化療使病灶縮小或不長大，待腦組織發育到較好程度後再考慮放療。①放線菌素D+長春新鹼可使70%病例的放療時間平均延後40個月[19]。②卡鉑+長春新鹼?[23]或PCV+甲二溴衛矛醇+6-硫代鳥嘌呤[19]的療效也較好，目前正在比較該兩種方案對年齡<5歲病例的療效。③對兒童腦幹神經膠質瘤，尤其是瀰漫型橋腦神經膠質瘤，化療的有效率幾乎為零[19]。

干擾素治療

由於MA患者細胞中染色體9p的丟失，50%患者體內的α-干擾素（α-INF）或β-INF成分有異常，而INF可能對阻止星形細胞瘤由低度惡性向高度惡性轉化較為重要[2]。①Dillman等報導MA的α-INF治療可與放療同時進行，其中α-INF的用法為300萬單位，每周3次，第3周開始改為每次500萬單位，放療劑量為5940cGy/33次，6～7周，INF共用16周，療效欠明確，估計與其中行活檢術病例較多有一定關係[24]。②Yoshida等報導，MA術後行放療、嘧啶亞硝脲（ACNU）及β-INF綜合治療的療效較好[25]。

併發症

狀態檢查

目前在對估計預後較好的病例作治療前後的智力低下狀態檢查（mini?mental statusexam，MMSE）及ADLS(activity of daily living scale)測定，以了解治療後患者的神經精神反應及生活質量，明確結果尚未得出[26]。除了通常的放、化療反應之外，腦神經膠質瘤治療後具有一些較特殊的反應。

外放療

①急性反應不常見，主要與放療所致的水腫反應有關，使用皮質類激素後症狀可很快緩解。

②亞急性反應發生在放療完成後數周至數月內，主要為放療前已有神經症狀或體徵的加重，CT或MRI可顯示短暫的脫髓鞘，通常症狀較易好轉。

③慢性反應發生在放療完成後數月至數年，主要為智力或下丘腦及垂體功能障礙，影像學檢查可顯示彌散性腦組織損傷或壞死（但目前尚不能明確區分腦壞死、腫瘤壞死或復發）。

④非全腦性常規分割放療54Gy後腦組織發生壞死的可能性小於1%，超過60Gy後隨著劑量的加大，腦組織壞死的發生率明顯增大[9]。高劑量適形放療90Gy後11%的病例發生放療性壞死反應[7]。

SRS及插植放療：急性反應不常見且較輕，對病灶直徑>3cm的病例行SRS治療，發生急性反應的可能性較大；晚期反應（治療後1個月以後）主要為因靶區內腦組織壞死或顱神經損傷所致的頭痛、嘔吐或象限盲視等症，CT檢查可表現為增強影及水腫區擴大。大多數行SRS或插植放療的患者須較長期服用皮質類激素以減輕由於腫瘤周圍水腫造成的治療反應；生存期超過1年曾行SRS或插植放療的病例，分別有38%及54%的病例須行再次手術以控制因治療後腦組織壞死或腫瘤復發造成的症狀[12]。

α-INF治療

可能發生情緒及意識方面的併發症，包括情緒消沉、易疲勞及記憶障礙、反應遲鈍等，治療持續時間長、劑量大（每日劑量>107u/m2為高劑量）及治療前曾行放療或已有神經精神方面的異常者，較易發生此類併發症[27]。α-INF治療與放療同時進行，約28%的病例發生嚴重的疲勞反應[24]。