《腎源性HMGB1介導的炎症反應在膿毒症AKI向CKD轉化中的作用》是依託武漢大學，由陳星華擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：腎源性HMGB1介導的炎症反應在膿毒症AKI向CKD轉化中的作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：陳星華
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
AKI患者每年25.8%進展到CKD，其風險是不伴AKI人群的8.8倍。腎臟的炎症反應在AKI-CKD轉變過程中起重要作用，但調節炎症反應的分子機制不明。我們前期研究發現膿毒症AKI大鼠血液、尿液HMGB1水平升高，脂多糖誘導足細胞分泌HMGB1。因此，本研究推測足細胞、腎小管上皮細胞持續分泌HMGB1介導腎臟炎症反應，誘導膿毒症AKI-CKD的轉變。本項目擬採用CLP膿毒症大鼠模型，並以足細胞、腎小管上皮細胞、成纖維細胞係為研究對象，套用基因轉染、細胞共培養等手段，觀察細胞分泌的HMGB1、其他炎症因子及細胞表型的改變，明確HMGB1通過與RAGE、TLR4、TLR2等受體蛋白相互作用介導炎症反應，誘發腎間質纖維化，深入探討腎源性HMGB1在膿毒症AKI-CKD轉化過程中的作用。本項目的實施將有助於闡明膿毒症AKI慢性化轉變的炎症機制，並為膿毒症AKI-CKD轉變的防治提供新的思路。
結題摘要
部分急性腎損傷（AKI）患者會進展到慢性腎臟病（CKD），腎臟的炎症反應在AKI-CKD轉變過程中起重要作用，但調節炎症反應的分子機制不明。本研究探討高遷移率族蛋白1（HMGB1）對膿毒症及相關AKI診斷和預後評估的價值，HMGBl介導體外培養的腎小管上皮細胞功能的變化並探討其機制；以及Sirt6在缺氧誘導腎小管上皮細胞損傷中的作用和機制。結果發現（1）膿毒症及相關AKI患者血、尿HMGB1均明顯升高，血漿HMGB1對膿毒症病情嚴重程度有鑑別價值，尿HMGB1有助於診斷膿毒症AKI並評估嚴重膿毒症及膿毒症AKI患者的預後。（2）NRK52E細胞表達TLR4；與對照組比較，HMGBl刺激組細胞周期G1期阻滯率高，MAPK信號通路及NF-KB激活，IL-1、IL-6及TIMP2 mRNA及蛋白表達水平均顯著升高(均P＜0.05)；TLR4特異性阻斷劑LPS RS可以顯著抑制HMGBl所介導的效應(均P＜0.05)。（3）缺血再灌注腎損傷小鼠腎臟Sirt6表達下調，缺氧誘導的腎小管上皮細胞Sirt6表達下調，腎小管上皮細胞過表達Sirt6後，低氧誘導的細胞損傷減輕，抑制細胞周期G2/M阻滯，敲低腎小管上皮細胞表達Sirt6後，低氧誘導的細胞損傷加重。本研究為部分闡明了膿毒症AKI及缺血再灌注AKI的分子機制，為膿毒症ALI的嚴重程度及預後判斷提供了可能的分子標誌物HMGB1，以及缺血再灌注腎損傷的預防提供了新的治療靶點Sirt6。
