《胚胎著床的表觀遺傳調控機制》是依託廈門大學，由王海濱擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：胚胎著床的表觀遺傳調控機制
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：王海濱
- 依託單位：廈門大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
胚胎著床是決定妊娠成功與否的關鍵環節，受雌孕激素和母胎界面局部產生的信號分子的精確調控，但諸多關鍵功能基因在植入進程中時空特異性開啟與關閉的轉錄調控機制仍遠未闡明。我們推測EZH1/2和PR-Set7介導的H3K27和H4K20甲基化修飾可能在胚胎著床中起核心的轉錄調控作用，提出關鍵科學問題“組蛋白甲基化修飾調控胚胎著床和蛻膜發育的分子機制是什麼”，擬利用子宮特異性敲除或過表達小鼠模型和人類臨床資源，系統研究：⑴EZH1/2和PR-Set7在圍植入期子宮中的動態表達模式；⑵H3K27和H4K20甲基化修飾在胚胎著床和子宮蛻膜發育中的調節作用；⑶H3K27和H4K20甲基化修飾在人子宮內膜接受態建立和蛻膜發育中的作用機制；⑷EZH1/2和PR-Set7調控胚胎著床的新機制，力爭揭示胚胎著床的表觀轉錄調控分子機制，為實現從源頭上揭示早期妊娠失敗等不良妊娠結局的誘發機制提供理論基礎和新思路。
結題摘要
胚胎著床是決定妊娠成功與否的關鍵環節，受雌孕激素和母胎界面局部產生的信號分子的精確調控，但諸多關鍵功能基因在植入進程中時空特異性開啟與關閉的轉錄調控機制仍遠未闡明。本項目主要解決的關鍵科學問題是“組蛋白甲基化修飾調控胚胎著床和蛻膜發育的分子機制是什麼”，我們利用轉基因和子宮特異性敲除小鼠模型，結合子宮細胞培養研究了（1）Ezh1、Ezh2、Prs-et7、WT1以及表觀修飾相關的底物H3K27Me3和H4K20Me1在圍植入期子宮中的動態表達模式，在出生後子宮發育的關鍵時間視窗內檢測Pr-set7及其參與修飾的H4K20Me1的動態變化；（2）Prs-et7對子宮發育的影響；（3）Ezh對胚胎植入的影響；（4）WT1對胚胎植入的影響。我們發現：（1）子宮特異性敲除Pr-set7造成子宮上皮細胞的大量凋亡和腺體發生障礙，並提出腺體發育的“上皮細胞數目閾值”假說，Pr-set7缺失子宮基質細胞的增殖也明顯減弱；（2）子宮中特異性敲除Ezh2導致子宮接受態建立的異常，蛻膜分化異常，蛻膜細胞中Wnt信號配體表達增多，活性氧（ROS）水平上升，NK細胞數量減少等，最終造成胚胎髮育停滯以及妊娠的失敗；（3）WT1的子宮特異敲除導致胚胎植入失敗和雌孕激素回響的異常。本研究揭示了胚胎著床過程中Ezh和Pr-set7等介導的的表觀遺傳調控機制，為實現從源頭上揭示早期妊娠失敗等不良妊娠結局的誘發機制提供理論基礎和新思路。
