《胚胎期CIH對小鼠神經元突觸發生的影響及機制》是依託上海交通大學，由張鑫擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：胚胎期CIH對小鼠神經元突觸發生的影響及機制
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張鑫
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
阿爾茨海默病（AD）散發病例居多，這提示環境因子在AD發病過程中發揮重要作用。目前研究證實成年後低氧可以促進AD的發生髮展，低氧作為一種環境因素可能在個體發育的不同時期都能對AD的發病產生影響。我們前期工作發現，胚胎期的慢性間歇性低氧（CIH）可以明顯降低小鼠出生後的認知功能，而突觸作為認知功能的結構基礎，它的形成較未經胚胎期CIH干預的小鼠有了明顯降低。星形膠質細胞在突觸的發育以及突觸可塑性方面起到了重要作用，我們的前期工作還發現胚胎期CIH干預可以明顯激活小鼠腦內的星形膠質細胞。因此我們將進一步深入研究胚胎期CIH是否通過星形膠質細胞影響突觸的形成與穩定，並探究星形膠質細胞分泌的D-Serine對NMDA受體亞型的調控在此過程中的作用。本研究具有較強的社會意義及臨床研究價值，不僅對探究環境因素如何影響神經退行性疾病的發生髮展提供新思路，也為防治神經退行性病變提供新方案及藥物開發方向。
結題摘要
低氧作為一種環境因素可能在個體發育的不同時期都對阿爾茨海默病的發病產生影響，而神經元突觸是大腦認知功能的結構基礎，因此我們進行此研究來探究胚胎期慢性間歇性低氧（Chronic intermittent hypoxia, CIH）對子代小鼠突觸的影響。在本研究中，我們主要研究CIH是否影響子代小鼠神經元突觸的發生，以及胚胎期CIH通過星型膠質細胞影響突觸發生的可能機制。在本研究中，我們主要發現CIH可顯著降低子鼠突觸蛋白的表達，並且CIH是通過對星型膠質細胞D-Ser分泌量的改變通過神經元上的NMDA NR2A型受體影響子鼠神經元突觸的發生。小鼠在體試驗中，經歷胚胎期CIH的子鼠腦突觸的數量較正常氧條件下的子代小鼠有39%的降低（p＜0.05），突觸標記物synaptophysin的蛋白表達量也較正常氧條件下的子代小鼠有42%的顯著降低（p＜0.05 ）。並且，CIH干預的子鼠較正常氧子鼠皮層激活的星型膠質細胞數量增多49%，皮層凋亡相關蛋白Bax、Bcl-2、Caspase-3的表達量也都有顯著增加（Bax增加40%，P＜0.05；Bcl-2增加45%，P＜0.05；Caspase-3增加42%，P＜0.05）。細胞實驗中，HPLC色譜分析法檢測到CIH星形膠質細胞條件培養基（HACM）中的D-Ser含量較正常氧星形膠質細胞條件培養基（NACM）中的D-Ser含量有60%的升高（p＜0.05 ）；培養在HACM中的神經元較培養在NACM中的神經元synaptophysin、PSD-95的表達量顯著降低（synaptophysin降低46%，P＜0.05；PSD-95降低55%，P＜0.05）。HACM培養中的星形膠質細胞用轉染shRNA 的方法下調絲氨酸消旋酶（Serine racemase）的表達，從而降低膠質細胞分泌D-Ser 的含量（56%，P＜0.05），達到降低HACM培養基中D-Ser的目的，之後我們發現神經元synaptophysin的表達量較前培養在HACM培養基中的神經元有明顯升高（30%，P＜0.05），並且這種升高會受到NR2A 特異性拮抗劑的影響。我們的研究結果提示，星型膠質細胞在神經退行性疾病的發病過程中可能起到非常重要的作用，會介導低氧條件下神經元突觸的退行性變，也為預防和治療神經退行性病變提供新的藥物研發方向。
