《胎海馬GR介導外源物所致HPA軸發育異常的表觀遺傳機制》是依託武漢大學，由汪暉擔任項目負責人的重點項目。
基本介紹
- 中文名：胎海馬GR介導外源物所致HPA軸發育異常的表觀遺傳機制
- 項目類別：重點項目
- 項目負責人：汪暉
- 依託單位：武漢大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
代謝綜合徵患病率已高達16%，部分源於宮內發育遲緩（IUGR），外源物是IUGR最確切的誘因，但其發生機制尚不明確。本室前期研究發現，孕期外源物暴露引起IUGR發生時胎腎上腺甾體激素合成功能減低，並證實與母源性糖皮質激素過暴露有關。最新文獻提示，表觀遺傳學機制參與了HPA軸的功能發育，胎海馬GR的甲基化狀態與GR表達、HPA軸應激反應編程之間關係密切。本項目擬在前期工作基礎上，進一步探討孕期外源物暴露-胎海馬GR表觀遺傳修飾及其表達變化-HPA軸發育異常之間的內在聯繫，闡明外源物致HPA軸發育異常的分子遺傳機制，確定胎海馬GR表觀遺傳修飾改變在宮內HPA軸發育異常中的重要地位。預期成果將為闡明外源物的發育毒性和遺傳毒性，解釋與HPA軸發育異常相關的疾病起源，確定代謝綜合徵新的危險因素；進一步尋找外源物所致發育毒性的分子靶標，構建創新藥物的生殖毒性體外篩選和評價體系，提供實驗和理論依據。
結題摘要
在化學性質上，藥物與毒物、食品同源，皆為外源物，其體內過程、毒性表現及發生機制常常存在著共性改變。在成人，外源物的慢性毒性及發生機制已取得長足進展。然而，在胎兒，外源物發育毒性的近、遠期表現及發生機制並不清楚。本項目以日常生活中常見外源物——咖啡因、尼古丁和乙醇為代表，系統研究了孕期外源物暴露所致子代大鼠的代謝性疾病易感現象、宮內編程改變、跨代遺傳效應及表觀遺傳機制，並進一步開展了外源物孕期風險評估相關的轉化研究。結果表明，孕期外源物暴露可引起胎兒宮內發育遲緩（IUGR）及成年代謝性疾病易感（如脂肪肝、骨關節炎），其發生機制與母源性糖皮質激素（GC）過暴露所致下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸功能發育抑制和外周糖、脂代謝功能改變有關；這種“神經內分泌代謝編程改變”可一直延續到出生後，表現為HPA軸低基礎活性和高應激敏感性，以及GC依賴性糖、脂代謝功能變化，並具有一定的跨代（F2代）遺傳效應。研究還發現，胎海馬11b-羥類固醇脫氫酶(11b-HSDs)/糖皮質激素受體(GR)系統高表達介導了外源物所致的胎鼠HPA軸低功能發育機制；胎下丘腦局部興奮性/抑制性神經纖維投射量比值增加是其成年後HPA軸高應激敏感性增加的主要原因；胎腎上腺GC-胰島素樣生長因子1(IGF1)軸編程改變所致出生後IGF1通路增強，是其成年後HPA軸低基礎活性下腎上腺局部高敏感性發生的主要原因。孕期外源物暴露也可透過胎盤進入胎兒體內，通過多靶點作用來改變HPA軸功能發育相關基因（如海馬11b-HSD-2、腎上腺StAR和SF-1）的表觀遺傳修飾及表達，並在細胞水平具有跨代遺傳效應；孕期外源物暴露下的母體血GC及一組特徵性小分子代謝物含量變化可作為標誌物，用於外源物的孕期風險評估。本研究結果系統展現了孕期外源物暴露所致子代發育毒性近、遠期危害的共性表現——IUGR和成年代謝性疾病易感；首次提出並系統證實了孕期外源物暴露所致的“神經內分泌代謝編程改變機制”，為解析了國際前沿問題——“健康與疾病的發育起源”（DOHaD）提供了實驗依據；首次確立了11b-HSDs/GR系統在外源物所致“神經內分泌代謝編程改變”中的核心地位，為進一步構建創新藥物發育毒性早期篩選系統提供了研究依據，也為胎源性疾的早期診治技術提供了新思路。
