背根節神經元放電模式調節的分子機制

《背根節神經元放電模式調節的分子機制》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由於耀清擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：背根節神經元放電模式調節的分子機制
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：於耀清
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

項目摘要

神經元放電模式在感覺信息編碼過程中具有重要意義。我們最新的研究結果表明：在初級感覺神經節（DRG）小細胞內能鑑定出兩類電學特性不同的神經元，即tonic神經元和phasic神經元，並且病理性痛對這兩類細胞的影響顯著不同。然而目前關於DRG神經元不同放電模式調控的關鍵分子機制尚未明確。我們前期預實驗結果初步表明A型鉀電流是調控DRG神經元不同放電模式的關鍵因素，因此本研究將以介導A型鉀電流的電壓依賴性鉀通道（Kv1.4、Kv3.4、Kv4.1、Kv4.2、Kv4.3）為候選分子，綜合運用基因干預、膜片鉗記錄、分子生物學、藥理學以及行為學等多種技術，研究初級感覺神經元放電模式調節的分子機制及其在病理性痛中的功能意義。關鍵分子的發現將有助於病理性痛調控機制的解析，進一步完善我們提出的“以神經元類型為基礎的鎮痛策略(neuron subtype-based therapy for pain)。

結題摘要

神經元放電模式在感覺信息編碼過程中具有重要意義。我們已經發表的研究結果表明：初級感覺神經節（DRG）中可以鑑定出tonic神經元和phasic神經元，並且病理性痛對這兩類細胞的影響顯著不同。本研究以介導A型鉀電流的電壓依賴性鉀通道Kv4.3為候選分子，綜合運用基因干預、膜片鉗記錄、分子生物學、藥理學以及行為學等多種技術，取得以下結果：（1）根據放電特性將DRG神經元進一步分為Tonic1，Tonic2 和Phasic類型，其中29%的Tonic1神經元含有A型鉀電流成分，81%的Tonic2神經元含有A型鉀電流，72%Phasic神經元含有A型鉀電流，提示A型鉀電流表達可以抑制DRG神經元放電。（2）鉀離子通道的非特異性阻斷劑TEA能抑制tonic神經元放電,對phasic神經元放電性質沒有顯著影響。（3）Kv4.3過表達4周后大鼠出現機械性痛敏反應，Kv4.3、GFAP表達顯著升高，而P2X3、VR1沒有顯著改變。（4）大鼠神經病理性痛SNI模型中Kv4.3和GFAP表達時程特徵不同，其中Kv4.3在SNI處理5小時候逐步增加，1天達到峰值後持續降低，而GFAP表達呈現持續增多特點。（5）細胞外高鉀孵育DRG能顯著提高衛星膠質細胞標記物GS表達，提高炎性細胞因子IL-6、IL-1 beta、TNF alpha 表達水平。上述結果表明：神經損傷早期可以出現Kv4.3表達增加，通過鉀離子激活SGC，後者釋放炎症因子，促進外周神經機制持續放大，引起神經病理性痛的發生，從而揭示了神經病理性痛早期啟動的新機制。本項目研究揭示了Kv4.3和炎症因子在病理性痛的作用，為其治療提供了重要靶點。