《胃旁路術後GLP-1促進β細胞膽固醇流出機制研究》是依託中南大學，由朱利勇擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：胃旁路術後GLP-1促進β細胞膽固醇流出機制研究
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：朱利勇
- 依託單位：中南大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
2型糖尿病是危害人類健康的主要疾病，脂質代謝失衡引起過多的膽固醇在β細胞內蓄積是糖尿病發生重要病理生理基礎。因此，探討β細胞膽固醇代謝具有重要意義。胃旁路術可治療肥胖型2型糖尿病，現已知胃旁路術後GLP-1明顯升高。細胞株研究發現GLP-1可促進β細胞內LXRα、ABCA1表達上調，膽固醇流出、胰島素分泌增加，LXRα抑制劑作用後細胞內膽固醇蓄積。推測GLP-1可以激活細胞內ABCA1及胞核內LXRα表達，促進細胞內膽固醇流出，從而改善胰島素分泌。申請者在前期研究基礎上，擬通過ZDF大鼠、C57BL/6J小鼠在體論證GLP-1參與β細胞膽固醇流出與LXRα、ABCA1相關；進一步細胞、在體水平研究GLP-1調控LXRα、ABCA1表達與cAMP/AMPK信號通路之間的相互關係。本項目將探討GLP-1在β細胞膽固醇流出中作用機制，為GLP-1改善β細胞功能方面提出新認識。
結題摘要
項目背景：2型糖尿病是危害人類健康的主要疾病，脂質代謝失衡引起過多的膽固醇在β細胞內蓄積是糖尿病發生重要病理生理基礎。因此，探討β細胞膽固醇代謝具有重要意義。胃旁路術可治療肥胖型2型糖尿病，現已知胃旁路術後GLP-1明顯升高。細胞株研究發現GLP-1可促進β細胞內LXRα、ABCA1表達上調，膽固醇流出、胰島素分泌增加，LXRα抑制劑作用後細胞內膽固醇蓄積。推測GLP-1可以激活細胞內ABCA1及胞核內LXRα表達，促進細胞內膽固醇流出，從而改善胰島素分泌。 主要研究內容：在體論證胃旁路手術後對GLP-1水平、FINS（fasting insulin）分泌、血糖的影響。β細胞水平研究GLP-1對AMPK通路的影響，研究GLP-1促進胰島β細胞膽固醇流出的機制，評估AMPK磷酸化在GLP-1調節胰島β細胞LXRβ/ABCA1表達中的作用。 重要結果：進一步證實了GLP-1 激活ABCA1介導膽固醇代謝通過激活cAMP/AMPK 信號通路進行傳導，闡明其參與膽固醇代謝的機制。成功建立Roux-en-Y胃旁路術（Roux-en-Y gastric bypass，RYGB）2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus,T2DM）大鼠實驗動物模型。觀察胃旁路術對T2DM大鼠血糖（glucose,GLU）、腹腔注射糖耐量試驗（intraperitoneal glucose tolerance test,IPGTT）、空腹胰島素（fasting insulin,FINS）、胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1,GLP-1）的影響。從在體水平出發，基於iTRAQ、生物信息學技術研究T2DM大鼠RYGB術後胰腺蛋白的差異表達。完成了在體論證胃旁路術對GLP水平以及FINS影響的研究目標。β細胞水平研究結果顯示，GLP-1在正常糖濃度下可促進胰島β細胞ABCA1的表達及膽固醇流出，也可改善糖/脂毒性導致胰島β細胞膽固醇流出受損，降低糖/脂毒性導致的細胞膽固醇蓄積。GLP-1可通過調節AMPK磷酸化上調LXRβ表達，促進ABCA1的表達及膽固醇流出。探討了GLP-1促進胰島β細胞膽固醇流出的機制問題，為往後的進一步研究套用打下基礎。
