《肺腺癌靶向性SOD的體內研究》是依託浙江大學，由盧敏擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：肺腺癌靶向性SOD的體內研究
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：盧敏
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
在國內，肺癌高居癌症發病率的首位，而肺腺癌發病率占所有肺癌疾病的50%以上。超氧化物歧化酶（簡稱SOD）由於半衰期短，透膜難，對腫瘤細胞無特異識別能力這三大套用缺陷尚未被用於腫瘤的臨床治療。本課題組基於Fe-SOD序列兩端特殊的空間構型設計了單鏈抗體靶向的鐵型超氧化物歧化酶（簡稱SOD-ScFv），在體外（分子水平和細胞水平）同時克服了三大套用缺陷。本研究將以Cre-腺病毒感染特異性敲除轉基因小鼠K-Ras癌基因上游轉錄終止子,條件性激活肺組織部位K-Ras癌基因來構建肺腺癌模型，以用於驗證SOD-ScFv在體內（成體水平）的靶向抗肺癌潛力。研究將探索SOD-ScFv對正常肺組織的代謝調控作用和對肺腺癌發生、發育的抑制作用，以及相關的p53/p-Akt/p27Kip-1信號通路。本研究是國際上首次利用單鏈抗體實現大分子藥物的體內靶向給藥，這為大分子藥物的臨床靶向給藥提供了新途徑。
結題摘要
肺癌一直高居國內外腫瘤疾病發病率和致死人口的前兩位。對正常細胞和組織的非特異性作用是傳統腫瘤治療中毒副作用產生的原因之一。以前研究中我們對半衰期較長的鐵型超氧化物歧化酶（Iron superoxide dismutase, Fe-SOD）進行了靶向改造，重組獲得了易穿透腫瘤細胞膜並具有肺腺癌靶向識別能力和殺傷能力的單鏈抗體融合SOD（single chain variable fragment fused SOD， SOD-ScFv）。基於此體外研究結果，本項目對SOD-ScFv進行了小鼠(以Ras誘導肺腺癌)的體內給藥和抗腫瘤效果研究。研究表明，SOD-ScFv的鼻腔吸入和大徑粒脂質體SOD的靜脈注射均能有效投遞SOD-ScFv至肺腫瘤組織，穿透細胞膜並積累於肺腫瘤細胞細胞質組分，最終延緩肺腫瘤的發生和發展。機制上，在SOD給藥後的肺腫瘤組織中檢測到了顯著增高的p27蛋白表達(3-5倍)和更少的分裂期細胞比例（6.1% vs 2.3%）。另一方面，我們還製備了TRAIL融合的靶向SOD，並對天然Fe-SOD進行了小鼠聯合給藥實驗。以上研究內容將對靶向SOD的進一步體內研究和將來的臨床套用做出鋪墊。
