肺動脈高壓內皮素ETA受體治療性疫苗的研製

《肺動脈高壓內皮素ETA受體治療性疫苗的研製》是依託華中科技大學，由周子華擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：肺動脈高壓內皮素ETA受體治療性疫苗的研製
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：周子華
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

目前迫切需要尋找有效價廉的新方法治療肺動脈高壓（PAH），治療性PAH疫苗有可能成為PAH研究的新領域。內皮素ETA受體（ETAR）在PAH發病中占重要地位，本課題將設計一種ETAR短肽，體外篩選出免疫後產生的抗體能阻斷ETAR而不阻斷其他受體的短肽，與包裹有最強免疫佐劑CpG-ODNs的病毒樣顆粒載體結合製備成PAH疫苗。免疫PAH大鼠模型，在體觀察疫苗的有效性和安全性；製備抗疫苗抗體，體外觀察該抗體對血管平滑肌細胞、內皮細胞等親和力、功能和信號通路的影響，離體觀察疫苗抗體的有效性和安全性，並初步闡明PAH疫苗降低肺動脈壓的機制。從而研製出安全、有效的針對ETAR靶點的PAH疫苗，降低肺動脈壓力、改善右心功能，為PAH的治療提供新方法。

結題摘要

肺動脈高壓是一種慢性致死性疾病。現有針對肺動脈高壓的藥物雖然有一定的治療效果，但其預後仍不盡如人意，所以急需一種新型的治療肺動脈高壓治療方法。治療性疫苗的運用為肺動脈壓高的治療提供了新方法。內皮素系統的異常尤其是內皮素及其內皮素受體的異常與肺動脈高壓的發生髮展密切相關；內皮素A型受體是一種G蛋白偶聯受體，其胞外第二環(ECL2)在受體的活化中起了至關重要的作用，所以該位置成為了設計針對內皮素A型受體進而治療肺動脈高壓的理想靶點。本研究通過大量前期工作基礎及數據比對，最終選擇了內皮素A型受體胞外第二環上的一段長度為10個胺基酸的短肽（EC10）作為靶點；通過人工合成EC10、載體病毒顆粒VLP與EC10的偶聯製備成針對內皮素A型受體的肺動脈高壓治療性疫苗ETRQβ-002，免疫野百合鹼（MCT）誘導的肺動脈高壓大鼠和缺氧誘導的肺動脈高壓小鼠，觀察抗體滴度、血流動力學改變和相關臟器的病理改變，評估疫苗的有效性和安全性。與沒有免疫ETQβ-002的肺動脈高壓模型動物進行比較，結果表明ETRQβ-002疫苗能顯著的降低兩種肺動脈高壓模型動物的右室壓，改善甚至逆轉肺動脈重構和右心室肥厚，而且沒有發現明顯的器官免疫損害和肝腎功能異常；說明ETQRβ-002是一種有效並且安全的治療肺動脈高壓的治療性疫苗。