肝素酶過表達與膿毒症血管內皮功能不全的相關性研究

《肝素酶過表達與膿毒症血管內皮功能不全的相關性研究》是依託東南大學，由夏江燕擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：肝素酶過表達與膿毒症血管內皮功能不全的相關性研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：夏江燕
• 依託單位：東南大學

中文摘要

膿毒症時血管內皮損傷引發凝血級聯激活、液體滲漏、循環機能障礙，繼而發生膿毒性休克、多器官功能衰竭，在膿毒症發生、發展中起了重要的作用，目前血管內皮已成為膿毒症的治療靶點，但膿毒症時血管內皮損傷的確切機制尚不清楚。.血管內皮表面為糖萼層,由帶高度負電荷的含糖胺聚糖（GAGs）側鏈的蛋白聚糖組成。膿毒症時糖萼層損傷是內皮屏障破壞的第一步，繼而發生內皮細胞水腫、凋亡及脫落，加速膿毒症進展。.研究表明膿毒症時血管內皮損傷標誌物GAGs、硫酸肝素、syndecan-1等蛋白聚糖水解產物升高並與膿毒症死亡率密切相關，而內皮表面GAGs側鏈的水解由肝素酶（HPA）介導，高糖、低氧等因素均可使血管內皮HPA表達增加，探究膿毒症時內皮屏障破壞與內皮HPA含量之間的關係，並觀察使用其抑制劑肝素、PI-88等抑制HPA表達後對內皮功能的影響，初步探討膿毒症時內皮損傷的機制並尋找可能的治療靶點具有重要的研究價值。

結題摘要

膿毒症時血管內皮損傷引發凝血級聯激活、液體滲漏、循環機能障礙，繼而發生膿毒性休克、多器官功能衰竭，在膿毒症發生、發展中起重要作用。內皮為膿毒症治療靶點，但膿毒症時內皮損傷的確切機制尚不清楚。膿毒症時糖萼層損傷是內皮屏障破壞的第一步，繼而發生內皮細胞水腫、凋亡及脫落，加速膿毒症進展。研究表明膿毒症時血管內皮損傷標誌物syndecan-1 等蛋白聚糖水解產物升高並與膿毒症死亡率密切相關，而內皮表面 GAGs 側鏈的水解由肝素酶（HPA）介導， 高糖、低氧等因素均可使血管內皮 HPA 表達增加，探究膿毒症時內皮屏障破壞與內皮 HPA 含量之間的關係，並觀察使用抑制劑抑制 HPA表達後對內皮功能的影響，初步探討膿毒症時內皮損傷的機制並尋找可能的治療靶點具有重要的研究價值；臨床上發生膿毒症時常伴有血管麻痹及血管低反應性，自主神經調節可能影響膿毒症進展及轉歸，目前還鮮有以自主神經調節為靶點實現膿毒症時內皮保護的研究：通過調節膿毒症時機體HRV，增加迷走神經張力，抑制或預防交感神經激活引起內皮損傷，進而抑制隨後的炎症及凝血級聯，改善膿毒症的預後，降低其併發症及死亡率，可能為膿毒症發現新的治療切入點及途徑。 我們已完成的研究發現膿毒症大鼠血管內皮糖萼標誌物血漿濃度顯著升高，提示糖萼及內皮細胞均遭到了嚴重破壞，隨炎症程度加重其破壞程度增加；LPS所致內毒素血症大鼠肺組織HPA基因表達上調，抑制HPA過表達可顯著減輕膿毒症時的糖萼破壞及內皮損傷。我們所開展的“麻醉相關不同狀態下機體對常用升壓藥物反應性的臨床研究”中，通過在不同麻醉方式、不同全麻用藥、不同手術體位等多種可改變機體自主神經張力的情況下觀察機體對常用升壓藥物升壓效果及血流動力學的影響發現：在GA、合用ɑ2- AR激動劑、俯臥位等副交感張力升高的狀態下，血管升壓反應增強，升壓幅度增高，有效升壓持續時間延長，支持自主神經調節改善血管反應性的可行性。故我們又實施了通過調節膿毒症時自主神經張力，觀察不同自主神經張力/HRV水平下，血管內皮細胞形態、功能變化及對血管內皮糖萼層影響的後續研究，旨在探索通過自主神經調節改善膿毒症內皮功能不全、血管低反應性的可行性，明確自主神經調節在膿毒症內皮損傷中的作用，進而尋找效果更確切、可行性高、副作用更輕微的以自主神經張力調節為切入點的內皮保護策略,或有可能改變膿毒症的疾病進程，改善預後。