《肌肉影響骨折癒合的Akt1信號通路分子機制研究》是依託上海交通大學，由郝永強擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：肌肉影響骨折癒合的Akt1信號通路分子機制研究
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：郝永強
- 依託單位：上海交通大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
業已證實，骨折的發生和治療過程中，不可避免地會發生肌肉與軟組織的損傷，從而導致肌肉發生可逆性或永久性的萎縮。藉助我們所獨創的可逆性肌肉萎縮實驗模型完成的研究表明，骨折端周圍肌肉萎縮可明顯延緩骨折癒合。但肌肉萎縮及相應的肌肉的力學信號改變如何轉換成生物學信號，進而影響骨折癒合，其機制尚未明確。為此，我們擬藉助體外細胞培養平台，探明周期性連續拉伸力/壓力刺激對肌細胞和幹細胞、成骨及破骨細胞功能的影響，及與Akt1信號通路的相關性；套用可逆性肌肉萎縮實驗模型，在肌肉萎縮及隨時間恢復的過程中，動態觀察肌肉與骨折部位Akt1信號通路相關蛋白和基因表達水平的改變，及幹細胞、成骨和破骨細胞功能的變化，闡明Akt1信號通路在肌肉影響骨折癒合中的作用及機制；靶向激活Akt1信號通路，觀察其對拮抗肌肉發生萎縮及調控骨折癒合的作用。研究的完成將為骨折治療提供一種嶄新的思路。本研究的最終目標是提高骨折的臨床療效。
結題摘要
肌肉損傷及廢用性肌肉萎縮均不利於骨折癒合。文獻報導Akt信號通路不僅可以通過干預成骨細胞及破骨細胞的生物學行為參與骨代謝的調節，還在骨骼肌的萎縮及肥大過程中扮演重要角色。本研究的目的是結合課題組前期獨創的大鼠骨折-肌萎縮模型，即採用肉毒素肌肉注射造成大鼠股四頭肌可逆性肌萎縮，1周后再完成股骨骨折造模，在骨折癒合過程中中靶向調節Akt信號通路，研究其對肌肉萎縮恢復及骨折癒合的作用，並探討肌肉影響骨折癒合的相關機制。在肌萎縮恢復伴骨折癒合過程中，套用Akt信號特異性小分子激動劑SC79 (20毫克/公斤/周)或抑制劑MK2206(100毫克/公斤/周)靶向調節Akt信號，觀察肌肉萎縮的恢復及骨折癒合情況。我們發現SC79可以顯著加速萎縮的股四頭肌重量和肌纖維大小的恢復。此外，SC79上調Akt信號通路後可以有效地促進骨痂形成，並提升骨痂的力學強度。免疫組化結果顯示，SC79上調Akt信號通路後不僅可以促進萎縮的肌肉表達肌球蛋白重鏈，同時抑制萎縮肌肉表達、分泌肌骨素，通過調節骨折端的應力刺激及干預骨髓間充質幹細胞的成骨分化，最終促進骨折癒合。體外細胞學實驗亦證實SC79可以增加L6成肌細胞在成肌分化過程中MyoD、MRF4、Myf5及MHC1/10的基因表達，並促進肌管形成。綜上，研究發現SC79上調Akt信號通路可以通過加速萎縮肌肉的恢復進而促進骨折癒合，為臨床上骨折伴肌萎縮的治療提供了一種新的思路。
