《聯合糖酵解抑制劑和IGF1R抑制劑在LKB1突變的NSCLC中套用的探討》是依託天津醫科大學，由鐘殿勝擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：聯合糖酵解抑制劑和IGF1R抑制劑在LKB1突變的NSCLC中套用的探討
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：鐘殿勝
- 依託單位：天津醫科大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
與正常細胞相比，腫瘤細胞對糖酵解的依賴性更加明顯，而LKB1/AMPK代謝檢查點信號傳導途徑在維持細胞生存方面具有重要價值，LKB1的失活將導致細胞在能量壓力情況下喪失保護作用，誘導死亡。在NSCLC，LKB1突變可達到30%，抑制其糖酵解，對這一分子亞型NSCLC應該是一條非常有效的靶向治療途徑。我們的前期研究發現，糖酵解抑制劑，2-DG，在抑制糖酵解的同時，可以激活IGF1R信號傳導途徑，保護細胞的存活，部分抵消了2-DG對細胞的殺傷作用；聯合套用2-DG和 IGF1R抑制劑II可極大地提高對LKB1突變的NSCLC細胞的殺傷力，有協同作用。在本課題，我們將深入探討2-DG激活IGF1R信號傳導途徑的分子機制，進一步證實和肯定，2-DG聯合IGF1R抑制劑的治療策略，在LKB1突變這一分子亞型的NSCLC中的價值，為今後臨床個體化靶向治療提供分子理論依據和充分的臨床前期實驗依據。
結題摘要
1.2-DG激活IGF1R信號傳導途徑分子機制的研究：我們證實，2-DG通過阻止IGF結合蛋白3（IGF-BP3）與IGF1的結合作用，提高了游離IGF1的濃度，從而激活IGF1R信號傳導途徑。 2.在NSCLC中，LKB1/AMPK/mTOR信號傳導途徑的研究：通過一系列實驗表明，在NSCLC中，LKB1對AMPK的調節中是存在的，LKB1-AMPK可以負向調控mTOR的活性，LKB1功能的失活以及AMPK活性抑制均會影響對mTOR的調節，喪失對mTOR的負向調控機制，導致細胞對2-DG細胞毒性耐受性的明顯增加。 3.AMPK突變的檢測：我們利用RT-PCR擴增了23個NSCLC細胞系的AMPK2 mRNA序列，測序分析未發現有突變。 4.LKB1可能參與ERK信號傳導途徑的調控：我們的實驗結果顯示，2-DG誘導的p-ERK水平的升高僅發生在LKB1突變的NSCLC細胞系 ，LKB1野生型的NSCLC細胞系p-ERK的水平不僅沒有升高，反而出現下降趨勢！但p-AKT水平升高，與NSCLC細胞系LKB1狀態無關 。這一結果強烈提示LKB1/AMPK可以抑制ERK的活化，LKB1突變可使其喪失對ERK信號傳導途徑的調控！ 5.LKB1通過負調控MMP1的表達抑制肺癌細胞的轉移：我們建立了可穩定表達LKB1shRNA的同源NSCLC細胞系，研究表明，LKB1 knockdown促進肺癌細胞的侵襲和基質金屬蛋白酶1(Matrix Metalloproteinase-1, MMP1)的表達。我們推測，MMP1作為下游的重要分子，介導LKB1缺失導致的肺癌細胞侵襲能力增強。 6.在NSCLC中，LKB1/AMPK與P53-P21相關性研究：LKB1可使P21的表達上調，細胞周期阻滯在G1期，具有抑制NSCLC生長的作用，此過程依賴P53的參與。其機制是LKB1通過其下游激酶AMPK磷酸化P53-Ser15，進而上調P21的表達。 7.Dimethylenastron抑制有絲分裂驅動蛋白Eg5及腫瘤細胞生長的分子機制研究：Dimethylenastron 是Eg5的特異性小分子抑制劑。研究結果顯示，dimethylenastron 有效地阻礙ADP-結合位點的構象變化，顯著減慢ADP的釋放速度，通過阻滯有絲分裂進程和誘導細胞凋亡，更有效地抑制胰腺癌和肺癌細胞的生長。
