《聚桂醇注射液及其製備方法》是陝西天宇製藥有限公司於2005年9月16日申請的專利，該專利的公布號為CN1739550，申請公布日為2006年3月1日，發明人是楊軍營。
《聚桂醇注射液及其製備方法》所述聚桂醇注射液，其配方為：100毫升的注射用水中含聚桂醇：1克，乙醇：5毫升，該發明採用乙醇是依據主藥性狀在乙醇在極易溶解，能有效保證產品質量，同時，乙醇兼有輕微麻醉作用，注射過程中無疼痛，病人安靜，易於治療，同時注射次數少、粘度小、易推注，可用細針頭，注射過程中無疼痛、術後副作用小，很少有併發症發生，尚無死亡和過敏反應的報導。
2015年11月27日，《聚桂醇注射液及其製備方法》獲得第十七屆中國專利獎優秀獎。
基本介紹
- 中文名：聚桂醇注射液及其製備方法
- 申請人：陝西天宇製藥有限公司
- 申請日：2005年9月16日
- 申請號：2005100960399
- 公布號：CN1739550
- 公布日：2006年3月1日
- 發明人：楊軍營
- 地址：陝西省西安市高新區楓葉大廈C座
- 分類號：A61K31/765(2006.01)、A61K9/08(2006.01)、A61P1/16(2006.01)
- 代理機構：西安新思維專利商標事務所有限公司
- 代理人：李罡
- 類別：發明專利
專利背景,發明內容,專利目的,技術方案,改善效果,權利要求,實施方式,榮譽表彰,
專利背景
2005年前，肝疾病處於惡性疾病死亡率的第二位，每年至少有30萬新發現病人和11萬人肝疾病患者死亡。全國僅肝癌和重症肝硬化患者就不少於300萬，約有三分之一患者會產生食管靜脈曲張；食管靜脈曲張患者約有25萬左右，因胃癌、食道癌和門脈高壓症原因引起的消化道出血的約有30萬人，其他原因引發的胃出血患者也在50萬人左右。
針對2005年前消化道大出血發病率的迅速增加，全國各省、市、自治區醫院一直在探索尋找更有效的治療方法。2005年前，很多醫院相繼成立了內窺鏡治療中心，開展了微創手術治療，儘量為廣大患者解除病痛和減少人體創傷，使患者儘快走上康復之路。同時，也可使過去放棄治療的貧困人群獲得生機。2005年9月之前的中國國內外藥品聚桂醇注射液2005年前沒有詳細報導；
2005年9月之前的中國國內外藥品聚桂醇注射液與臨床同類藥物比較如下：
（1）十四烴基硫酸鈉（STD）
臨床套用研究發現，與聚桂醇注射相比療效相等，但副作用的發生率明顯高於聚桂醇注射液，臨床已棄用，已無企業生產。
（2）乙醇胺油酸鹽（EO）
其治療食管胃靜脈曲張急性出血的止血率為72％--80％，需反覆注射4-5次，80％--90％的患者的曲張靜脈可消失，但該藥物用於治療除發生常見的併發症外，還會出現腎功能衰弱，因此該產品對腎臟具有明顯的損害作用。
（3）魚肝油酸鈉（SM）
SM治療食管靜脈曲張出血已多年，中國國外已很少套用，因為注射SM後發生胸痛、深潰瘍、發熱等副作用，且較其他硬化劑高，亦有曲張靜脈消除不明顯的報導。聚桂醇注射液與同類臨床藥物相比較：療效肯定，不僅急診出血止血率為100％，而曲張靜脈消失率高於其他產品，同時注射次數少、粘度小、易推注，可用細針頭，注射過程中無疼痛、術後副作用小，很少有併發症發生，尚無死亡和過敏反應的報導。
發明內容
專利目的
該發明的第一個目的在於提供一種含有乙醇的聚桂醇注射液及其製備方法。
技術方案
《聚桂醇注射液及其製備方法》採用的技術方案為：聚桂醇注射液，其特徵在於它配方為：聚桂醇1克、乙醇5毫升、注射用水加至100毫升。
上述的聚桂醇注射液的製備方法如下：在醇制容器中加入1克的聚桂醇，再加入5毫升的乙醇，攪拌使聚桂醇完全溶解，再加入注射用水至100毫升；攪拌混勻後取樣測含量，PH合格後，按溶液總量的0.05～0.3％量加入針用活性炭，通蒸汽加熱煮沸，再冷卻至45～50℃時，將溶液經0.45微米微孔濾膜過濾除炭，吸附時間在20～30分鐘，再將濾液經0.22微米微孔濾膜過濾至溶液澄明無異物時，灌裝到西林瓶或安瓿內，封口。
在聚桂醇注射液的製備方法中：根據水浴滅菌櫃的不同型號及其技術參數選用滅菌條件；水浴式滅菌或流通蒸汽滅菌，西林瓶採用115.5℃30分鐘、121.5℃20分鐘、126.5℃15分鐘，安瓿瓶採用115℃30分鐘、121℃20分鐘、126℃15分鐘。
改善效果
《聚桂醇注射液及其製備方法》相對於現有技術，其優點如下：該發明採用乙醇是依據主藥性狀在乙醇在極易溶解，能有效保證產品質量。同時，乙醇兼有輕微麻醉作用，注射過程中無疼痛，病人安靜，易於治療。
權利要求
1、聚桂醇注射液，其特徵在於它配方為：聚桂醇1克、乙醇5毫升、注射用水加至100毫升。
2、聚桂醇注射液製備方法，其製備方法如下：在醇制容器中加入1克的聚桂醇，再加入5毫升的乙醇，攪拌使聚桂醇完全溶解，再加入注射用水至100毫升；攪拌混勻後取樣測含量，PH合格後，按溶液總量的0.05～0.3％量加入針用活性炭，通蒸汽加熱煮沸，再冷卻至45～50℃時，將溶液經0.45微米微孔濾膜過濾除炭，吸附時間在20～30分鐘，再將濾液經0.22微米微孔濾膜過濾至溶液澄明無異物時，灌裝到西林瓶或安瓿內，封口。
3、根據權利要求2所述的聚桂醇注射液的製備方法，其製備方法中：根據水浴滅菌櫃的不同型號及其技術參數選用滅菌條件；水浴式滅菌或流通蒸汽滅菌，西林瓶採用115.5℃30分鐘、121.5℃20分鐘、126.5℃15分鐘，安瓿瓶採用115℃30分鐘、121℃20分鐘、126℃15分鐘。
實施方式
在製備聚桂醇注射液過程中，製備的聚桂醇注射液為：
藥品通用名：聚桂醇注射液
英文名：Lauromacrogol Injection
曾用名：乙氧硬化醇注射液、聚多卡醇注射液
該品主要成份：聚桂醇
化學名稱：聚氧乙烯月桂醇醚
分子式：C12H25（OCH2CH2）n0H（n＝9）
分子量：582.8
1、聚桂醇注射液處方及製備工藝方法：
①處方：聚桂醇1克、乙醇5毫升、注射用水加至100毫升。
②詳細工藝操作要點：在醇制容器中加入1克的聚桂醇，再加入5毫升的乙醇，攪拌使聚桂醇完全溶解，再加入注射用水至100毫升；攪拌混勻後取樣測含量，PH合格後，按溶液總量的0.05～0.3％量加入針用活性炭，通蒸汽加熱煮沸，再冷卻至45～50℃時，將溶液經0.45微米微孔濾膜過濾除炭，吸附時間在20～30分鐘，再將濾液經0.22微米微孔濾膜過濾至溶液澄明無異物時，灌裝到西林瓶或安瓿內，封口；水浴式滅菌或流通蒸汽滅菌，西林瓶採用115.5℃30分鐘、121.5℃20分鐘、126.5℃15分鐘，安瓿瓶採用115℃30分鐘、121℃20分鐘、126℃15分鐘。根據水浴滅菌櫃的不同型號及其技術參數選用滅菌條件。
2、用UV法製備標準曲線測定注射液中聚桂醇含量。
（1）、對照品溶液的製備：取聚桂醇對照品約0.8克，精密稱定，置250毫升量瓶中，加水溶解並稀釋至刻度，搖勻，即得。
（2）、標準曲線的製備：取分液漏斗6隻，分別精密加入20毫升二氯甲烷和20毫升硫氰酸鈷銨試液，然後再依次加入0.0、2.0、4.0、6.0、8.0、10.0毫升對照品溶液和20.0、18.0、16.0、14.0、12.0、10.0毫升水。振搖提取1分鐘，靜置分層，棄去二氯甲烷萃取液少許（約1～2毫升），分別取二氯甲烷層各精密取15毫升分別置25毫升量瓶中。分別加入異丙醇稀釋至刻度，搖勻，立即照分光光度法（中國藥典2005年版二部附錄IVA）在640納米的波長處分別測定吸收度。以吸收度為縱坐標，濃度為橫坐標，繪製標準曲線。
（3）、測定法：精密量取該品25毫升，置50毫升量瓶中，加水稀釋至刻度，搖勻，精密量取供試品溶液3毫升和水17毫升，自“再分別精密加入20毫升二氯甲烷起”照標準曲線的製備同法操作。根據供試品溶液的吸收度從標準曲線上讀出聚桂醇濃度，計算，即得。
含量測定方法的研究
（一）其原理為：試樣溶液中非離子活性物與濃的硫氰酸鈷銨反應，生成蘭色複合物，然後用二氯甲烷萃取，用異丙醇稀釋後，在640納米波長測其消光，其消光強度與非離子活性物含量成正比。
①專屬性：
（1）從原理來看：樣品溶液中的非離子活性物與濃的硫氰酸鈷銨反應，生成蘭色複合物，然後用二氯甲烷萃取。取一定量二氯甲烷萃取液，用異丙醇稀釋後，在640納米波長測其消光，其消光強度與非離子活性物含量成正比。
（2）從合成反應過程來看：
討論：反應終產物中只有C12H26（OCH2CH2）nOH（n平均為9）系列化合物，此點從原料色一質聯用圖譜中可看出，而沒有其它化合物，比較純，這樣利用此法進行含量測定，專屬性基本可行。
②精密度：精密稱取一定量對照品，照含量測定項下乙氧硬化醇注射液有關規定進行測定，結果見下表：
編號 | 樣品含量（標示量）％ | 平均值（%） | 相對標準差（%） |
1 | 98.31 | / | / |
2 | 95.70 | / | / |
3 | 96.33 | 96.49 | 1.33（RSD） |
4 | 94.97 | / | / |
5 | 97.13 | / | / |
以上可看出，該方法的重複性可行，相對標準差＜2％，達到“新藥（西藥）藥學研究指導原則”的有關規定。
③線性關係的考察：照含量測定項下標準曲線的繪製方法，準確配製對照品溶液，然後測定波長在640納米的吸收度，結果見下表：
吸收度 | A | 0.170 | 0.370 | 0.559 | 0.787 | 0.984 |
濃度（毫克/毫升） | C | 0.192 | 0.384 | 0.576 | 0.768 | 0.960 |
得到回歸方程式，C（毫克/毫升）＝0.03696+0.9396A（r＝0.9996）以上表明乙氧硬化醇注射液的含量在0.192～0.960毫克/毫升範圍內與吸收度呈較好的線性關係。
（二）方法的依據：
選自無錫輕工業學院《精細化工分析》一書中有關非離子活性物的快速測定法。
（三）方法的回收試驗：
聚桂醇注射液的配製過程中，所用輔料只有乙醇，且濃度為5％，而該製劑的含量測定方法是利用樣品與硫氰酸鈷銨反應生成蘭色複合物，再經萃取、稀釋後在640納米處測定吸收度而進行的。因此從理論上分析，輔料對含量的測定無影響。通過對5％乙醇的空白測定也證明了此點。
回收率試驗：精密稱量對照品，置容量瓶中，按處方配比加入計算量的乙醇，加水稀釋至刻度，然後依法測定，結果見下表：
編號 | 加入量（毫克） | 測得量（毫克） | 回收度（％） | 平均回收率（%） | RSD（%） |
/ | 6.0 | 6.15 | 102.50 | / | / |
/ | 9.0 | 9.20 | 102.22 | / | / |
/ | 12.0 | 11.72 | 97.67 | 100.89 | 1.82 |
/ | 15.0 | 14.98 | 99.87 | / | / |
/ | 18.0 | 18.27 | 101.50 | / | / |
/ | 21.0 | 21.34 | 101.62 | / | / |
（四）穩定性考察：依據聚桂醇注射液含量測定法，分別於0.0小時、0.5小時、1.0小時、2.0小時、4.0小時，測定樣品含量結果見下表：
樣品批號 | 0.0小時 | 0.5小時 | 1.0小時 | 2.0小時 | 4.0小時 |
961225 | 100.2% | 100.3% | 98.3% | 91.0% | 36.1% |
970109 | 107.2% | 106.5% | 104.8% | 96.5% | 40.7% |
970110 | 106.5% | 105.8% | 104.4% | 96.5% | 42.6% |
上表中數據顯示，聚桂醇注射液在含量測定過程中，隨著時間的延長，含量變化較大，所以，當待測樣品配製好後，應立即測定，以減少誤差。
3、細菌內毒素干擾試驗的方法、步驟及制訂該品的細菌內毒素檢查法質量標準：取該品適量，用細菌內毒素檢查用水稀釋40倍後，依法檢查（中國藥典2005年版二部附錄P85XIE），每1毫克中含細菌內毒素量應小於0.75EU。
其具體方法步驟：（一）按《中國藥典》2005年版二部附錄P85XIE）依法檢查進行鱟試劑靈敏度覆核試驗，應符合規定。聚桂醇注射液採用細菌內毒素檢查法控制熱原，該方法靈敏度高，重現性好，簡便省時，節約實驗費用，用該法控制聚桂醇注射液中的熱原物質，可更有效的控制該品的質量。
（二）聚桂醇注射液的細菌內毒素干擾試驗
①供試品細菌內毒素限值（L）的確定，根據公式L＝K/M，K為規定給藥途徑，人用每公斤體重每小時最大可接受的內毒素劑量，靜脈給藥時K＝5EU/（Kgh）；M為臨床人用最大劑量，按人用量每公斤體重每小時聚桂醇注射液最大用藥量為400毫克/60千克，計算：L＝K/M＝5EU（Kgh）/6.67毫克＝0.75EU/毫克，故聚桂醇注射液的限值（L）確定為0.75EU/毫克。
②干擾試驗預試驗：選擇兩個廠家鱟試劑，用BET水將聚桂醇注射液在5-60倍的範圍內系列稀釋，使其供試液濃度分別為原液、5倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、60倍稀釋液（記為NPC管）；另製備同樣濃度的供試液，並使每一濃度的樣品溶液均含有2λ的內毒素（記為PPC管），選擇靈敏度為0.5EU/毫升、0.25EU/毫升、0.125EU/毫升的鱟試劑，每一濃度分別取0.1毫升，加入盛有0.1毫升鱟試劑的試管中，每一濃度做2管，同時設陰性對照管（NC），陽性對照管（PC），輕輕混勻，封口，放置在37±1℃保溫60±2分鐘。
③干擾試驗正式試驗：預試結果表明，聚桂醇注射液的原液、5倍、10倍對兩個廠家有干擾，15倍稀釋液對一個廠家鱟試劑有干擾，又稀釋至20倍、30倍、40倍、60倍進行干擾預試驗均無干擾，因為在20倍、30倍干擾正式試驗兩個廠家結果不一致，所以選擇40倍、60倍進行正式試驗。用3批供試品40倍稀釋液，分別將細蓖內毒素工作標準品稀釋成2λ、1λ、0.5λ、0.25λ4個系列濃度，即0.25EU/毫升、0.125EU/毫升、0.0625EU/毫升、0.03125EU/毫升；另外用細菌內毒素檢查水將細菌內毒素工作標準品作同樣的稀釋濃度，各濃度平行做4管；同時分別以供試品稀釋液和細菌內毒素檢查水各做2管陰性對照管。按（中國藥典2000年版二部附錄XIE）進行干擾實驗。用不同廠家的鱟試劑重複上述試驗。
（三）供試品的細菌內毒素檢查
將3批樣品分別用0.125EU/毫升的鱟試劑，按（中國藥典2000年版二部附錄XIE）依法檢查，結果表明3批供試品管和陰性對照管均為陰性，供試品的陽性管及陽性對照管均為陽性，3批供試品用細菌內毒素檢查法檢查，結果均符合規定。
（四）結論
①取該品適量，用細菌內毒素檢查用水稀釋40倍後，依法檢查（中國藥典2000年版二部附錄XIE），每1毫克中含內毒素量應小於0.75EU.
②將3批樣品用兩個廠家的鱟試劑進行干擾試驗，結果表明：聚桂醇注射液稀釋40倍後，排除了干擾因素，均無干擾作用，使用λ＝0.125EU/毫升的鱟試劑用細菌內毒素檢查，結果均符合規定，因此該品用細菌內毒素檢查方法來控制熱原是可行的。
③聚桂醇注射液熱原檢查可用細菌內毒素檢查法代替家兔熱原檢查法。
（五）注意事項
①當鱟試劑、供試品的來源、供試品的配方或生產工藝有變化時，須重新進行干擾試驗。
②遇到上述任何一種情況，應使用至少兩個廠家的鱟試劑進行同一樣品的干擾試驗，每品種至少作三個不同批號的干擾試驗，找出不干擾的濃度範圍後，方可用細菌內毒素法檢查。
4、該品的適應症、硬化技術及用法用量
該品的適應症：用於內鏡下食管曲張靜脈出血的急診止血及曲張靜脈的硬化治療。食管曲張靜脈活動出血時，採用環繞出血點+出血點處直接注射技術止血，一個出血點局部用量10毫升左右，最大劑量不超過15毫升。曲張靜脈硬化治療，採用單純靜脈內注射技術時，每次注射2～4個點，每點注射劑量3～15毫升；採用靜脈旁一靜脈內聯合注射技術時，以靜脈旁註射為主，從距食管齒狀線1～2厘米處開始逆行性硬化治療，靜脈旁黏膜下多點注射，每點注射量以注射局部出現灰白色隆起為標準，通常用量不超過1毫升，靜脈內注射每點1～2毫升；一次硬化治療總劑量不超過35毫升。曲張靜脈活動出血止血後，其它可見曲張靜脈採用靜脈旁一靜脈內聯合注射技術硬化治療，止血和硬化治療的總劑量也不超過35毫升。曲張靜脈硬化治療4～6周內完成；首次治療後與第二次治療間隔不超過一周，以後每周一次，直到可見曲張靜脈完全消失。
榮譽表彰
2015年11月27日，《聚桂醇注射液及其製備方法》獲得第十七屆中國專利獎優秀獎。
