聚乙二醇重組人生長激素注射液，用於內源性生長激素缺乏所引起的兒童生長緩慢。.
基本介紹
- 藥品名稱：聚乙二醇重組人生長激素注射液
- 漢語拼音：Ju Yi Er Chun Chong Zu Ren Sheng Zhang Ji Su Zhu She Ye
- 藥品類型：興奮劑
成份,性狀,適應症,規格,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,臨床試驗,藥理毒理,藥代動力學,貯藏,包裝,有效期,執行標準,
成份
主要成分名稱：聚乙二醇重組人生長激素。
活性成分來源：為重組人生長激素（rhGH）與分支型聚乙二醇（PEG）組成的共價偶聯物。所使用的rhGH通過基因重組大腸桿菌分泌型表達技術生產。
分子式：（CH2CH2O）nC1000H1544N264O305S7（其中n=881-992）
分子量：（Mn）：58000-66000道爾頓
輔料：枸櫞酸鈉、苯酚、泊洛沙姆188、氯化鈉
性狀
本品為無色、澄明液體。
適應症
用於內源性生長激素缺乏所引起的兒童生長緩慢。
規格
54IU/9.0mg/1.0ml/瓶
用法用量
用於促兒童生長的劑量因人而異，推薦劑量為0.2mg/kg/次，每周給藥1次，皮下注射（上臂、大腿或腹部臍周）。
不良反應
在國內的Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中，共有291例兒童生長激素缺乏症患者使用了本品。Ⅱ期臨床試驗有63例兒童生長激素缺乏症患者使用了本品。在Ⅱ期臨床試驗中：
·十分常見藥物不良反應（≥10%）：
在用藥初期，少數患者或許會有一過性外周水腫現象發生，如眼瞼、手腳水腫。
在用藥過程中，部分患者或許會出現亞臨床甲狀腺功能低下，表現為單純性總T4降低，有時伴有TSH增高。
·常見藥物不良反應（1%-10%，含1%）：關節腫痛。
Ⅲ期臨床試驗有228例兒童生長激素缺乏症患者使用了本品。在Ⅲ期臨床試驗中：
·十分常見藥物不良反應（≥10%）：
在用藥初期，少少數患者或許會有一過性外周水腫現象發生，如眼瞼、手腳水腫。在用藥過程中，部分患者或許會出現亞臨床甲狀腺功能低下，表現為單純性總T4降低，有時伴有TSH增高。
·偶見藥物不良反應（0.1%-1%，含0.1%）：極少數患者或許會有注射部位反應、一過性關節腫痛和一過性胰島素升高。以上在本品Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中發生的不良反應，均為一過性發生，不需處理，可自行緩解；建議定期進行甲狀腺功能的檢查，以便及時發現是否出現亞臨床甲狀腺功能低下，必要時給予甲狀腺素的補充，及時進行亞臨床甲狀腺功能低下糾正，以避免影響生長激素的療效。
禁忌
·禁用於急性增生性或嚴重的非增生性糖尿病視網膜病變。
·骨骺已完全閉合後禁用於促生長治療。
·嚴重全身性感染等危重病人在機體急性休克期內禁用。
·本品不得用於有任何進展跡象的潛在性腫瘤患者及已確診的腫瘤患者。
注意事項
據國外文獻報導，對於進行心臟直視手術、腹部手術、多處意外創傷或急性呼吸衰竭出現併發症時，使用藥理劑量的短效劑型生長激素治療後可能會增加此類患者的死亡率。在已批准的適應症範圍內進行治療的患者，如發生以上情況，其繼續接受生長激素替代劑量治療的安全性現在還不確定，因此，對於接受生長激素治療的患者，在急性嚴重疾病合併併發症時，應權衡潛在的利弊。
·在醫生指導下用於明確診斷的病人。
·糖尿病患者可能需要調整抗糖尿病藥物的劑量。
·同時使用皮質激素可能抑制生長激素的促生長作用，因此患促腎上腺皮質激素（ACTH）缺乏的病人應適當調整其皮質激素的用量，以避免其對聚乙二醇重組生長激素產生的抑制作用。
·患內分泌疾患（包括生長激素缺乏症）的病人可能發生股骨頭骺板滑脫，在生長激素治療期間若出現跛行現象應注意評估。
·有時生長激素可導致胰島素耐受，因此必須注意病人是否有葡萄糖耐量減低的現象。
·治療期間血糖高於10mmol/L，則需胰島素治療。如需用150IU/日以上胰島素仍不能有效控制血糖，應停用本品。
·長期在同一部位進行皮下注射，可導致此處脂肪營養不良，需要經常變換注射部位以避免這一現象的發生。
·運動員慎用。
·治療中若出現嚴重或復發性頭痛、視力損害、噁心或嘔吐、建議做眼底檢查，判斷有無視神經乳頭水腫，若確認有視神經乳頭水腫，應考慮診斷為良性顱內高壓，同時終止生長激素治療。目前尚無足夠證據可用於指導臨床上對已消除顱內高壓的病人做進一步處理。如果重新開始生長激素治療，必須謹慎監控顱內高壓的症狀。
孕婦及哺乳期婦女用藥
本品在動物體內進行的生殖毒性研究表明無生殖毒性，但目前沒有進行過對孕婦及哺乳期婦女用藥的臨床研究，故不宜在此類人群中使用。
據國外文獻報導：短效劑型生長激素分別在大鼠中皮下注射0.3、1和3.3mg/kg/day和在家兔中肌肉注射0.08、0.3和1.3mg/kg/day劑量的該產品（分別相當於人臨床推薦最高劑量的24倍和19倍，基於體表面積計算），會引起懷孕動物體重的增加，但不會產生畸形。在大鼠配子形成過程中至懷孕後7天連續皮下注射生長激素3.3mg/kg/day（相當於人臨床推薦最高劑量的24倍），在雌性大鼠中會出現無情慾期或發情周期延長，在雄性大鼠中會出現越來越少的活動性精子。在孕鼠妊娠的1-7天給予3.3mg/kg/day劑量的生長激素，會輕微增加胎鼠的死亡。在1mg/kg/day劑量組（相當於人臨床推薦最高劑量的7倍）的雌鼠中顯示會輕微延長發情周期，而0.3mg/kg/day劑量組沒有任何影響。在大鼠圍產期和產後進行的研究中，發現0.3、1和3.3mg/kg/day各劑量組會引起母鼠的促生長作用，但對胎鼠無影響。在最高劑量組，新生鼠在哺乳期會出現體重增加，至10周齡該現象消失。在妊娠、胚胎髮育、分娩、哺乳期、產後發育、後代繁殖能力方面未發現由於使用該短效生長激素產品發生的不良反應。然而，還沒有在妊娠女性中進行足夠的、有良好對照的研究。由於動物生殖毒性研究還不能預測人類的反應，故不宜在此類人群中使用（僅在明確需要時）。
兒童用藥
兒童套用聚乙二醇重組人生長激素注射液請遵醫囑。
老年用藥
目前尚缺乏本品老年患者用藥的安全性及有效性研究資料。
藥物相互作用
·同時使用糖皮質激素可能抑制生長激素的促生長作用，故在聚乙二醇重組人生長激素注射液治療中糖皮質激素用量通常不得超過相當10-15mg氫化可的松/平方米體表面積。
·同時使用非雄激素類固醇可進一步增進生長速度。
·本品與其他藥物無配伍禁忌。
藥物過量
尚無急性用藥過量的病例報導。但超過推薦劑量可產生副作用。用藥過量時，起初會導致低血糖，繼而發生高血糖。長期用藥過量可能會導致肢端肥大症的症狀和體徵及其他與生長激素過量有關的反應。
臨床試驗
本品Ⅱ、Ⅲ期多中心臨床試驗（共440例）由華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院為組長單位的協作組共同完成。
Ⅱ期臨床試驗：
採用多中心、隨機、陽性藥對照的設計方法，在97例兒童生長激素缺乏症患者中比較“重組人生長激素注射液（陽性對照藥組）”和“聚乙二醇重組人生長激素注射液”的“試驗藥低劑量組”、“試驗藥高劑量組”之間的量效關係和安全性的差異。陽性對照藥組，給藥劑量為0.25mg/（kg·w），分7次注射，每天皮下注射一次；試驗藥低劑量組，給藥劑量為0.1mg/（kg·w），每周皮下注射一次；試驗藥高劑量組，給藥劑量為0.2mg/（kg·w），每周皮下注射一次；以上各組治療時間均為25周。
有效性評價：有效性依據年生長速率和身高標準差（HT SDS）治療前後的變化評價。共觀察了兒童生長激素缺乏症患者97例，分別是陽性對照組34例，試驗藥低劑量組32例，試驗藥高劑量組31例；可評價病例為95例。結果見表1。
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201503231625380268.jpg
試驗結果表明：在Ⅱ期臨床試驗中，97名兒童生長激素缺乏症患者接受兩個劑量的聚乙二醇重組人生長激素注射液和重組人生長激素注射液治療25周時，聚乙二醇重組人生長激素注射液0.2mg/（kg·w）劑量與重組人生長激素注射液0.25mg/（kg·w）劑量療效相當。
Ⅲ期臨床試驗：
採用多中心、隨機、陽性對照試驗的設計方法，在343例兒童生長激素缺乏症患者中比較“重組人生長激素注射液（陽性藥對照組）”和“聚乙二醇重組人生長激素注射液（試驗藥組）”的有效性差異。陽性對照藥給藥劑量為0.25mg/（kg·w），分7次注射，每天皮下注射一次；試驗藥給藥劑量為0.2mg/（kg·w），每周皮下注射一次。兩組治療時間均為25周。
有效性評價：有效性依據年生長速率和身高標準差（HS SDS）治療前後的變化評價。共觀察了兒童生長激素缺乏症患者343例，分別是陽性藥對照組115例，試驗藥組228例；可評價病例331例，結果見表2。
http://x1.webres.medlive.cn/drugref/ChemPreparationDetail/201503231635170567.jpg
試驗結果表明：在Ⅲ期臨床試驗中，343名兒童生長激素缺乏症患者接受聚乙二醇重組人生長激素注射液和重組人生長激素注射液治療25周時，聚乙二醇重組人生長激素注射液0.2mg/（kg·w）劑量與重組人生長激素注射液0.25mg/（kg·w）劑量療效相當。
藥理毒理
·藥理作用：聚乙二醇重組人生長激素具有與人體內源生長激素同等的作用，刺激患有生長激素缺乏症兒童身高的生長，並加快兒童的生長速度；通過增進正氮平衡、刺激骨骼肌的生長和對脂肪的動員保持成人和兒童的身體組成。生長激素可以使血清中胰島素樣生長因子1（IFG-1）和胰島素樣生長因子結合蛋白3（IGFBP3）的濃度增加，另外還可觀察到以下作用：
·脂質代謝：生長激素可以誘導肝臟低密度脂蛋白（LDL）受體，影響血清脂質和脂蛋白的濃度。一般說來，生長激素缺乏的患者套用生長激素，可以誘導血清LDL和載脂蛋白B水平降低。此外，還可以觀察到血清總膽固醇水平降低。
·碳水化合物代謝：生長激素能升高胰島素水平，但兩餐之間的血糖水平一般保存不變。患垂體功能低下的兒童在兩餐之間會發生低血糖症，生長激素能改善這種症狀。
·水和礦物質代謝：生長激素缺乏常伴有血漿和細胞外容積的降低。在經生長激素治療後兩者可快速增加。生長激素可增加鈉、鉀和磷的瀦留。
·骨骼代謝：生長激素可刺激骨骼代謝。患有生長激素缺乏症伴有骨質減少的患者經長期生長激素治療，可促進骨骼中礦物質的沉積和承重部分的密度增加。
·常見毒性（一般藥理、急性毒性研究、長期毒性研究）、局部耐受性和生殖毒性研究中未發現與臨床相關的毒性作用。
·體內和體外的致突變研究未見基因突變和染色體畸變。
·免疫原性試驗：食蟹猴連續6個月皮下注射（每周給藥一次），在給藥6個月及恢復期1個月血清中均未檢測到抗PEG-rhGH的抗體。
藥代動力學
·Ⅰ期臨床單次給藥藥代動力學試驗研究顯示：在30例健康成人中單劑量皮下注射聚乙二醇重組人生長激素注射液，在0.1-0.4mg·kg範圍內基本符合線性動力學特徵。0.2mg·kg的Tmax為29.40±10.75h；Cmax為379.09±109.61ng·ml；t1/2為32.19±4.58h；AUC0→∞為25279.58±9407.63ng·h·ml。與單次皮下注射重組人生長激素相比，健康受試者單次皮下注射聚乙二醇重組人生長激素注射液後能明顯推遲出峰時間、延緩藥物在體內的半衰期，減慢清除率，呈現明顯的長效特徵。
·兒童生長激素缺乏症（GHD）患者多次給藥藥代動力學試驗研究：12例兒童GHP患者皮下注射聚乙二醇重組人生長激素注射液，7天一次，連續6次。同時與患兒皮下注射重組人生長激素注射液（rhGH）每天一次，連續7次進行藥代參數比較。GHD兒童第1次與第6次皮下注射0.2mg/kgPEG-rhGH後消除相半衰期t1/2分別為33.0±5.7h和34.0±8.1h（P=0.7933），AUC0→∞分別為34837±8235和37229±7911ng·h·ml（P=0.5954）；AUC0→∞第6次/AUC0→∞第1次為1.03，無蓄積作用。同時一周給予1次PEG-rhGH與每天給予一次rhGH、連用7天的藥效生物標誌物IGF-1、IGFBP-3升高水平相當。PEG-rhGH第一次給藥後和rhGH每天給藥一次、連用7天，其IGF-1的AUC無統計學差異，兩者對IGF-1的升高影響相當。PEG-rhGH第6次給藥後其IGF-1的增加AUC與rhGH每天給藥一次、連用7天的增加AUC無統計學差異，說明PEG-rhGH對IGF-1變化的影響與rhGH是相當的。PEG-rhGH的藥代動力學數據和藥效的生物標誌物IGF-1的變化數據支持其每周給藥一次的給藥間隔。
·未在特殊人群，包括老人、孕婦和肝、腎功能不全的患者中進行藥代動力學試驗。
貯藏
避光保存與2-8℃冷藏條件下，謹防凍結。
建議貯藏時不要將本品放置在冰櫃門架內，以避免開啟冰櫃門時導致藥品受到振盪；也不要將本品放置在貼近冰櫃內壁或接近冰櫃冷凍室的地方，以避免凍結。
包裝
玻璃管制注射劑瓶，1瓶/盒。
有效期
24個月。
執行標準
YBS00012014
