羅非昔布片

羅非昔布片，本品適用於：●骨關節炎症狀和體徵的短期和長期治療。●緩解疼痛。●治療原發性痛經。

基本介紹

• 藥品名稱：羅非昔布片
• 藥品類型：處方藥
• 用途分類：環氧化酶-2抑制劑

成份

本品主要成份為：羅非昔布，其化學名為4-[4-（甲磺醯基）苯基]-3-苯基-2（5H）呋喃酮。
結構式

分子式：C17H14O4S
分子量：314.36

性狀

本品為淡黃色或類白色片（12.5mg）；黃色片（25mg）；淺橙色至橙色片（50mg）。

適應症

本品適用於：
●骨關節炎症狀和體徵的短期和長期治療。
●緩解疼痛。
●治療原發性痛經。

規格

（1）12.5mg；（2）25mg

用法用量

口服給藥。
骨關節炎：
推薦起始劑量為12.5mg，一日一次。一些患者劑量增加至25mg，一日一次，可取得更好的療效。最大推薦劑量為每日25mg。
緩解急性疼痛和治療原發性痛經：
推薦首次劑量為50mg，一日一次。隨後劑量為25至50mg，一日一次。最大推薦劑量為每日50mg。
老年患者、輕到中度腎功能不全患者（肌酸酐清除率為30 80mL/min）和輕度肝功能不全患者（Child-Pugh評分為5-6）不需調整劑量。對中度肝功能不全患者（Child-Pugh評分為7-9），推薦服用最低劑量本品。長期使用最大推薦劑量為每日12.5mg。
無嚴重肝功能不全患者（Child-Pugh值大於9）的臨床數據。
本品可與食物同服或單獨服用，或遵醫囑。

不良反應

在臨床試驗中，對大約12，600例使用本品患者進行了安全性評價，其中近800例患者服藥1年或更長時間。
以下是在臨床研究中患者用藥達6個月所報告的與藥物有關的不良反應。這些不良反應發生在≥2%服用本品的患者中，且發生率較安慰劑組高：下肢水腫、高血壓、心口灼熱、消化不良、上腹不適、噁心、腹瀉、頭暈、頭痛、口乾和嗜睡。另外，罕見有口腔潰瘍的報告。
服用本品1年或更長時間以及後來的臨床研究均顯示不良反應發生情況與上述報告相似。
上市後經驗
上市後報告有以下不良反應：
全身表現：過敏反應包括過敏性和過敏性樣反應、血管性水腫、支氣管痙攣、瘙癢、皮疹、蕁麻疹以及脈管炎。
心血管系統：充血性心力衰竭、高血壓危象、心悸、肺水腫。
消化系統：結腸炎、便秘、肝功能衰竭、肝炎、黃疸、胰腺炎、胃潰瘍包括穿孔和出血（主要發生在年齡大的患者）、嘔吐。
眼、耳、鼻和喉：視覺模糊，耳鳴。
血液系統：再生障礙性貧血，白細胞減少，血細胞減少和血小板減少。
神經系統和神經精神：焦慮、無菌性腦膜炎、意識模糊、反應遲鈍、抑鬱、嗜睡、癲癇加重、幻覺、感覺減退/感覺異常、失眠、眩暈。
皮膚和皮膚附屬器官：脫髮、嚴重的皮膚反應（包括Stevens-Johnson綜合徵）和毒性表皮壞死。
泌尿生殖系統：高鉀血症、間質性腎炎，腎功能不全（包括腎功能衰竭，停藥後通常可以逆轉）（參見【注意事項】）、月經紊亂。

禁忌

對本品中的任何成份過敏者禁用。

注意事項

對晚期腎臟疾病患者不建議使用本品治療。尚無肌酐清除率<30mL/min的患者使用本品的臨床經驗。如果這些患者必須使用本品治療，應嚴密監測其腎功能。
腎臟前列腺素可能在維持腎臟灌注中起代償作用，所以，在腎臟灌注受損情況下，給予本品可能導致前列腺素生成減少，繼而使腎臟血流減少導致腎臟功能受損。那些有嚴重的腎功能不全、失代償性心力衰竭或肝硬化病史的患者，為這一反應的高危人群。應考慮監測這些患者的腎功能。與其它已知前列腺素合成抑制劑一樣，停止使用本品治療，可使患者腎功能恢復到治療前狀態。
嚴重脫水患者須慎重使用本品。建議在開始使用本品治療前進行補液。
與其它已知的前列腺素合成抑制劑一樣，觀察到一些患者服用本品可導致體液瀦留、水腫和高血壓。在臨床研究中這些症狀的發生率與使用非特異性環氧化酶抑制劑的發生率相近，通常為一過性，不需停藥。與非特異性環氧化酶抑制劑一樣，對血壓和體液瀦留的影響可呈劑量相關性。長期每日使用本品的劑量高於25mg時，發生這些情況的頻率就會增高。對已有水腫、高血壓或心力衰竭的患者給予本品時，應考慮到可能導致體液瀦留、水腫或高血壓，對於這些患者應以較小的推薦劑量作為起始治療。
由於環氧化酶-2（COX-2）特異性抑制劑對血小板沒有作用，所以不能替代阿司匹林來預防心血管疾病。作為這一類藥物中的一種，本品也不能抑制血小板的凝聚，對正在使用抗血小板治療的患者不能停止抗血小板治療，對既往有心血管或其他血栓病史的患者和有發生心血管和血栓疾病危險性的患者，應考慮抗血小板治療（見藥物相互作用）。
由於COX 2特異性抑制劑有上述的藥理特性，對既往有缺血性心臟病史的患者要慎重用藥。
儘管本品導致上消化道穿孔、潰瘍或出血（PUBs）的危險性低於非特異性環氧化酶抑制劑，醫生應認識到不管採用何種治療，個別病人仍然可能會發生PUBs。在臨床研究中，給予25mg或50mg本品12周，內窺鏡檢查到的潰瘍發生率與安慰劑相近，且8項試驗（給予本品12.5mg、25mg或50mg）的綜合分析顯示：給藥達12個月，本品組上消化道PUBs的累積發生率顯著低於非特異性環氧化酶抑制劑組。另外一項在類風濕關節炎病人中進行的前瞻性終效研究顯示，本品每日50mg（為長期用藥最大推薦劑量的兩倍）用藥達13個月與萘普生500mg、每日兩次相比，前者發生PUBs、臨床嚴重PUBs和消化道出血的危險性明顯下降。儘管如此，本品組或安慰劑組均發現有潰瘍和上消化道PUBs的發生。既往有PUB病史以及年齡大於65歲的患者發生PUB的危險性較高，這與治療無關。
在本品臨床試驗中，報告約有1%患者出現ALT和/或AST值升高（約為正常值上限3倍或以上）。本品12.5mg和25mg劑量組AST和/或SLT值升高的發生率與布洛芬組相近，但顯著低於雙氯芬酸組。在本品組，患者繼續接受治療後，這些值的升高約有一半可恢復。
如患者出現肝功能異常的症狀和/或體徵，或肝功能檢查異常，應評價是否為持續性肝功能檢查異常。如存在持續性肝功能檢查異常（三倍於正常值上限），應停用本品。
曾因水楊酸鹽或非特異性環氧化酶抑制劑而導致急性哮喘發作、蕁麻疹或鼻炎的患者應慎用本品。這些反應的病理生理學尚不清楚，醫生應權衡處方本品可能的益處和危險性。
本品可掩蓋感染的症狀-發燒。當給正在接受抗感染治療的患者服用本品時，醫生應該意識到這一點。

孕婦及哺乳期婦女用藥

與其它已知前列腺素合成抑制劑一樣，應避免在妊娠後期使用本品，因為它可導致動脈導管的提前閉合。
給予妊娠大鼠單劑量≥3mg/kg羅非昔布（基於全身用藥大於人類推薦日服劑量的2倍），可觀察到與治療相關的動脈導管直徑縮小。
大鼠和家兔生殖毒性研究表明，劑量達每天50mg/kg（基於全身用藥分別約為人類推薦日服劑量的29倍和2倍）無發育異常跡象。但是，動物的生殖研究不總是能夠預見人體反應。對妊娠婦女未進行適當的和嚴格對照的研究。只有當可能獲得的益處大於對胎兒可能造成的危害時，才可在妊娠的前6個月使用本品。
羅非昔布隨哺乳大鼠乳汁分泌，但尚不清楚其是否隨人乳分泌而排出。因為許多藥物隨人乳排出，並且，本品可能有抑制受乳嬰兒前列腺素合成的副作用，應綜合考慮藥物對母親的重要性及對胎兒的影響，決定停止哺乳或停止用藥。

兒童用藥

未進行兒童使用本品的安全性及效果的評價。

老年用藥

羅非昔布在老年人（年齡≥65歲）和青年人的藥代動力學相似。臨床試驗中，未觀察到老年人與年輕人在安全性和有效性的總體差異。其它來自臨床經驗的報告亦未發現老年人與年輕人對藥物反應的不同。
一項有341例年齡≥80歲的骨關節炎患者參加的為期6周、雙盲、安慰劑對照、隨機的臨床研究中，其中三分之一的患者為小劑量阿司匹林使用者（≤25mg/日）。本品組的不良反應與安慰劑組相似。

藥物相互作用

長期使用華法林治療穩定的患者，每日給予本品25mg，凝血酶原時間國際標準化比率（INR）升高接近8%。上市後經驗發現當病人服用臨床劑量的本品並同時服用華法林時其INR升高，一些病人抗凝功能發生明顯改變。因此在服用華法林或其類似藥物的病人開始本品治療或調整本品用藥劑量的最初幾天應進行INR的監測。
本品每日12.5mg、25mg和50mg連用7天可以使接受單劑量300mg茶鹼的健康個體血漿茶鹼濃度（AUC0～∞）升高38～60%，因此服用茶鹼者開始本品治療或調整本品治療劑量時應適當監測茶鹼血漿濃度。
這些資料表明羅非昔布可以對細胞色素P450（CYP）1A2產生中等強度抑制，因此與其它經CYP1A2代謝的藥物（如阿米替林、他克林、齊留通）存在潛在的相互作用。
同時給予本品和利福平，本品的血漿濃度下降約50%。所以，當本品與利福平同時使用時，應考慮使用本品最高推薦劑量。
本品每日12.5mg、25mg和50mg用藥7天對接受每周一次7.5～20mg氨甲喋呤治療的類風濕性關節炎病人的血漿甲氨喋呤濃度AUC0～24h沒有影響。
輕、中度高血壓患者，每日用本品25mg，同時使用血管緊張素轉換酶抑制劑（貝那普利，10-40mg/日），持續4周，與單獨給予血管緊張素轉換酶抑制劑比較，降血壓作用略有減弱（動脈壓平均值平均增加2.8mmHg）。當本品與血管緊張素轉換酶抑制劑同時使用，應考慮這一相互作用。
上市後有報導本品可以增加血漿鋰濃度。
本品可與小劑量阿司匹林同時使用。在穩定狀態下，本品每日50mg不影響小劑量（81mg/日）阿司匹林的抗血小板凝集作用。因為本品缺乏對血小板的作用，所以不能用本品代替阿司匹林預防心血管疾病。同時服用小劑量阿司匹林和本品與單獨服用本品相比，消化道潰瘍或其他併發症的發生率要增大。
藥物相互作用研究表明，本品對下列藥物的藥代動力學無重要臨床意義的影響：強的松/強的松龍、口服避孕藥（乙炔雌二醇/炔諾酮35/1）或地高辛。
抗酸藥、甲氰咪胍和酮康唑對羅非昔布的藥代動力學無重要臨床意義的影響。

藥物過量

臨床研究中無過量使用本品的報告。
在臨床研究中，單劑量給予本品達1000mg和連續14天多劑量給予本品250mg/日，未發現顯著毒性。
如果發生過量用藥，應使用常規的支持方法，如清除胃腸道中未吸收的藥物、進行臨床監測、如有必要，施行支持治療。
羅非昔布不能被血液透析，是否可被腹膜透析尚不清楚。

藥理毒理

本品為環氧化酶-2（COX-2）的特異性抑制劑（C-2SI）。為一類全新的藥物-昔布類中的一種，用於關節炎/鎮痛治療。
本品是一種口服的環氧化酶-2（COX-2）強效特異性抑制劑，無論在臨床治療劑量範圍之內還是明顯高於此劑量範圍，本品均顯示出對COX-2的強效特異性抑制作用。環氧化酶的功能是合成前列腺素。現已證實，環氧化酶具有兩種異構體，即環氧化酶-1（COX-1）和環氧化酶-2（COX-2）。COX-1固有地存在於胃、腸、腎及血小板等多種組織中。有證據表明，COX-1與前列腺素介導的正常生理功能有關，如胃黏膜保護、血小板聚集以及維持腎臟功能。非特異性環氧化酶抑制劑（常見的為NSAIDs）對COX-1的抑制與胃損傷和包括腎乳頭壞死在內的腎毒性有關。COX-2僅固有地存在於有限的組織中，如腦、腎小球和腎小管等。COX-2可由炎症刺激誘導而產生。一般認為COX-2主要與介導疼痛、炎症和發熱的前列腺素合成有關。所以，特異性抑制COX-2有望緩解這些臨床症狀和體徵而對胃腸道不產生影響，同時也可能降低NSAIDs相關的腎乳頭壞死。本品正是由於這種對COX-2的特異性抑制作用而發揮其療效。
對在骨關節炎（OA）病人中進行的兩項內窺鏡研究（安慰劑對照16周，布洛芬對照24周）進行有預定義的綜合分析，結果表明用藥12周本品每日25mg和50mg內窺鏡下所見胃十二指腸潰瘍的發生率與安慰劑相似。12和24周時兩項研究中胃十二指腸潰瘍的累積發生率本品均明顯低於布洛芬每日2400mg。在存在高危因素的亞組中（有活動性幽門螺桿菌感染、入組時即患有胃十二指腸糜爛、既往上消化道穿孔、出血、潰瘍（PUB）病史、年齡65歲或以上）本品同樣表現出其優越的安全性。本品每日250mg連用7天（為臨床推薦劑量的10-20倍）內窺鏡下所見黏膜損傷發生率與安慰劑相似，明顯低於布洛芬每日2400mg或阿司匹林每日2600mg。對骨關節炎（OA）病人進行的另一項內窺鏡研究表明用藥12周后，每日同時服用本品25mg和小劑量阿司匹林81mg組內窺鏡下所見胃十二指腸潰瘍的累積發生率明顯高於每日服用小劑量阿司匹林81mg組，與每日服用布洛芬2400mg組相似。對同時服用小劑量阿司匹林和布洛芬尚未進行研究。
對8項臨床試驗進行有預定義的綜合分析顯示本品組（每日12.5mg、25mg或50mg，平均25mg，共3357例）經證實的上消化道PUBs的累積發生率明顯低於非特異性環氧化酶抑制劑組（布洛芬、雙氯芬酸或奈丁美酮，共1564例）。此外，本品組發生上消化道PUB的危險性下降55%。在一項附加分析中用藥4個月（安慰劑治療的最長時限）本品所致的上消化道嚴重併發症（出血、穿孔、梗阻）的發生率與安慰劑相似，約為非特異性環氧化酶抑制劑的1/4（本品0.03%，安慰劑0.0%，非特異性環氧化酶抑制劑0.13%）。在有潰瘍高危因素的人群中本品顯示出同樣的優勢。服用本品12個月由於胃腸道不良反應而中斷治療的發生率明顯降低。12個月中本品組預定義的藥物相關的胃腸道不良反應發生率也明顯低於非特異性環氧化酶抑制劑；在治療的最初6個月這種優勢更為突出。
在類風濕關節炎病人中進行的一項長期、前瞻性研究的結果也證實了這一結論（共8076例）。與萘普生500mg每日兩次相比，羅非昔布每日50mg（為長期套用最大推薦劑量的兩倍）發生PUBs、臨床嚴重的PUBs和消化道（包括上、下消化道）出血的危險性明顯降低，其下降值分別為54%、57%和62%。
為了觀察胃腸道的完整性，幾項獨立的研究通過檢測大便失血量、腸道通透的標記物等方法，驗證了本品每日25mg和50mg所致的胃腸道損傷少於非特異性抑制劑環氧化酶，與安慰劑相當。
膝或髖關節骨關節炎病人的臨床研究發現，本品每日12.5mg和25mg的療效與雙氯芬酸（50mg，每日三次）和布洛芬（800mg，每日三次）相當。本品使OA病人的症狀和體徵明顯改善，包括疼痛、關節僵硬、關節壓痛和功能障礙。對於手和脊柱等其它部位的骨關節炎本品同樣有效。用藥後第一個評價時點，也就是一周時本品即顯示出臨床療效，而且療效維持至一年。用藥後一年通過影像學檢查評價本品對於軟骨的效用，發現本品組膝關節間隙狹窄與雙氯芬酸組相似。
在臨床研究中，本品在數種急性疼痛模型（拔牙後疼痛、整形外科術後疼痛和原發性痛經）中顯示其鎮痛療效且具有解熱作用。
臨床前安全性資料
臨床前研究發現羅非昔布無基因毒性、致突變和致癌作用。在多次給藥的毒性研究中已證實本品的安全治療範圍明顯高於非特異性環氧化酶抑制劑。在大劑量用藥時，可以見到藥理學介導的作用也被放大。對於生殖系統的影響參見妊娠和哺乳章節。

藥代動力學

在推薦劑量12.5mg和25mg本品口服吸收良好。平均口服生物利用度約為93%。每日25mg給藥至穩態，空腹給藥約2小時後達到血漿峰值濃度（幾何均數Cmax=O.305μg/ml）。平均曲線下面積（AUC24h）為3.87μg·hr/ml。本品片劑與口服懸液生物等效。
標準餐對本品25mg的吸收程度和速率不產生具有臨床意義的影響。臨床研究中本品給藥不受食物的影響。
特殊人群
老年人、輕中度腎功能不全（肌酐清除率30-80ml/min）以及輕度肝功能不全者（Child-Pugh 5-6分）服用本品無需調整藥物劑量。中度肝功能不全患者（Child-Pugh7-9分），推薦服用最低劑量本品。長期服用本品每日最大推薦劑量為12.5mg。尚無嚴重肝功能損害者（Child-Pugh>9分）的臨床用藥資料。尚無肌酐清除率在30ml/min以下患者的臨床用藥經驗。

貯藏

25℃以下存放。

包裝

鋁塑板包裝
每片12.5mg：每盒7片
每片25mg：每盒7片

有效期

36個月