羅蘇伐他汀（Rosuvastatin Calcium；羅蘇伐他汀）為日本鹽野義（大阪Shionogi公司）研製開發，1998年4月轉讓給英國Zeneca公司，並且命名為羅蘇伐他汀。1999年2月在美國完成了該藥的Ⅰ期，Ⅱa期與Ⅱb期臨床驗證，並加速了Ⅲ期臨床驗證。2000年12月AstraZeneca將羅蘇伐他汀的商品名定為Crestortm。從其已有的臨床驗證結果和與同類產品的比較兩方面來看，羅蘇伐他汀都不愧被稱為“超級他汀”，其降脂效果非常好，是迄今為止的最強效的降脂藥物。因此，自主研發新型他汀藥物羅蘇伐他汀，對填補我國新型藥物的空白，促進我國人們身體健康水平，取得社會效益和經濟效益，都有重大意義。
基本介紹
- 中文名：羅蘇伐他汀鈣
- 外文名：英文名稱: Rosuvastatin Calcium
- 子結構式:： (C22H28FN3O6S)2Ca
- 分子量:： 1001.14
物質信息,產品介紹,
物質信息
中文名稱: 羅蘇伐他汀鈣
(+)-(3R,5S)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-(N-甲基-N- 甲磺醯基氨基)嘧啶-5-基]-3,5-二羥基-6-(E)-庚烯酸鈣
英文名稱: Rosuvastatin Calcium
英文別名：Rosuvastatin Calcium; (3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-2-[N-methyl(n-methylsulfonyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3,5-dihydroxy-6-Heptenoic calcium; (3R,5S,6E)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-(propan-2-yl)pyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid; (6E)-7-{4-(4-fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl}-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid; calcium(-1) anion; (E)-6-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-(methyl-methylsulfonyl-amino)pyrimidin-5-yl]-2,4-dihydroxy-hex-5-enoate
分子結構式: (C22H28FN3O6S)2Ca
CAS NO.:147098-20-2
性狀: 本品為類白色或淡黃色粉末
羅蘇伐他汀
產品介紹
主要藥理作用有：抑制膽固醇合成酶系中的限速酶HMG-CoA還原酶；增加低密度脂蛋白（LDL）受體；抑制極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）的合成；抗動脈粥樣硬化等。與同類產品比較，羅蘇伐不僅能降低低密度脂蛋白（LDL）的含量，同時也可使有益於人體的高密度脂蛋白（HDL）的含量增加工廠14%，從而可以使心血管的發病風險降低近50%。在降低LDL-C（極低密度脂蛋白膽固醇）上，羅蘇伐他汀的效果要優於於辛伐他汀和普伐他汀；在治療Ⅱa或Ⅱb型高脂血症病人時，羅蘇伐他汀的降低LDL-C（極低密度脂蛋白膽固醇）和升高HDL-C（高密度脂蛋白膽固醇）的效果要優於阿伐他汀；在治療雜合子家庭遺傳高脂血症病人時，羅蘇伐他汀的效果要強於阿伐他汀。在安全性上，臨床沒有關察到羅蘇伐他汀對肝功能的影響，無明顯轉氨酶升高；腎功能不全的病人有需減少本藥服藥劑量。與輝羅公司的阿伐他丁（Lipitor）及默克公司的斯伐他汀（Zocor）比較，10mg的羅蘇伐他汀能夠降低LDL-C達60-70%，而40mg的阿伐他丁效果為40-50%，斯伐他汀為40%，同時羅蘇伐他汀還能升高HDL-C達14%，國內外普遍認為羅蘇伐他汀為最具有潛力的“他汀”類藥物。
規模最大的美國心臟病學會（AHA）年會2003年會上有一些新藥的臨床研究的報告值得關注。如阿斯利康公司新近投放市場的他汀類藥物羅蘇伐他汀（rosuvastatin）被稱之為“超級他汀”。Shepherd教授最近完成了一項他汀類藥物降脂作用比較的臨床試驗，用藥8周的結果顯示：羅蘇伐他汀10mg（n=539）LDL-C達標率為80%，而阿托伐他汀10mg（n=529）達標率為63%（P<0.001），阿托伐他汀20mg（n=925）LDL-C達標率為74%（P<0.01）。Jones PH的研究顯示：羅蘇伐他汀10mg降低LDL-C46%，而阿托伐他汀從10mg遞增到20mg、40mg，LDL-C分別降低37%（P<0.001）、43%和48%；辛伐他汀從10mg遞增到20mg、40mg，LDL-C分別降低28%、35%和39%（P值均<0.001）；普伐他汀從10mg遞增到20mg、40mg，降低LDL-C分別為20%、24%和30%（P值均<0.001）
適應症：原發性高血脂症及其它原因引起的脂質紊亂。
一、品種簡介
心血管疾病是一類嚴重危害人類健康的疾病，近年來，無論在西方國家還是東方國家，該類疾病的發病率和死亡率都呈明顯上升態勢，據世界衛生組織統計，全世界每年大約有1500萬人死於心腦血管疾病，在我國，心腦血管疾病發生率高達8%，死亡率接近總死亡率的50%；平均每20分鐘就有一人因心腦血管疾病而死亡。心腦血管疾病主要根源於動脈粥樣硬化，而80%以上的動脈粥樣硬化由高脂血症造成。據調查，15-69歲作過血脂檢查的人群中，高脂血症者占40%。
高血脂症是指血清中膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）和（或）低密度脂蛋白（LDL）過高和（或）血清高密度脂蛋白（HDL）過低的一種全身脂代謝異常。20多年以來，通過冠心病二級和一級預防的諸多臨床試驗已經證實，降低血清低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）能夠顯著降低心血管病發病率、病死率及總死亡率。而近年來，相繼開發上市的新型他汀類調脂藥物，能夠有效的降低血清低密度脂蛋白（LDL-C）血膽固醇，從1994年以來，相繼發表了5項具有里程碑意義的大規模臨床研究（4S、WOSCAPS、CARE、LIPID、AFCAPS/TexsCAPS），其結果都一致證實：套用他汀類降脂藥物能明顯降低血漿膽固醇（主要是LDL-C）水平，同時能顯著降低冠心病人群和非冠脈事件發生率和冠心病病死率，而不增加非心血管疾病的死亡率。所以，降低LDL-C已成為冠心病防治的重要措施之一。
羅蘇伐他汀具有如下藥理作用：
（1）抑制HMG-CoA還原酶 HMG-CoA還原酶是膽固醇合成酶系中的限速酶，通過對HMG-CoA還原酶的抑制作用，從而使膽固醇合成減少。羅蘇伐他汀口服吸收後即有生物活性，發揮作用更快。羅蘇伐他汀對HMG-CoA還原酶的抑制作用在同類藥物中是最強的。
（2）增加低密度脂蛋白（LDL）受體 羅蘇伐他汀通過對HMG-CoA還原酶的抑制作用使血漿中和組織細胞內膽固醇濃度均降低，可刺激肝臟內LDL受體密度增加，從而使血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）清除增加。肝臟LDL受體尚可與極低密度脂蛋白（VLDL）結合，使VLDL降解增加，從而使三醯甘油濃度下降。
（3）抑制極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）合成 膽固醇是合成VLDL必需的。羅蘇伐他汀通過使血漿膽固醇濃度降低，使VLDL合成和分泌減少。VLDL是攜帶和轉運三醯甘油必需的，VLDL-C又是LDL-C的前體，故可使三醯甘油，VLDL-C，LDL-C均降低。
（4）抗動脈粥樣硬化作用 羅蘇伐他汀通過降低血脂、減少脂質浸潤和泡沫細胞形成，對延遲動脈粥樣硬化病變有利，且尚有抑制血小板激活、降低血粘度、抑制凝血等作用。
臨床研究資料： 在近期舉行的歐洲心血管學會第22屆年會上，羅蘇伐他汀被稱為最強效的降脂新藥。荷蘭萊頓大學醫學中心的心血管教授伊斯特·沃爾博士指出，早期臨床實驗表明：羅蘇伐他汀的不凡之處在於它不僅能降低低密度脂蛋白（LDL）的含量，同時也可使有益於人體的高密度脂蛋白（HDL）的含量增加14%，從而可以使心血管的發病風險降低近50%。
（1）羅蘇伐他汀在降低LDL-C（極低密度脂蛋白膽固醇）上的效果優於辛伐他汀和普伐他汀，使更多的病人能夠達到期望的LDL-C水平： 羅蘇伐他汀在臨床驗證中的降低LDL-C的效果達到65%，在隨機、雙盲，多通道的臨床試驗中，羅蘇伐他汀與辛伐他汀、普伐他汀的在治療原發性高脂血症降脂效果比較，方法為502名病人（≥18周歲），LDL-C水平≥160mg/dL、<250mg/dL，甘油三酯（TG）水平≤400mg/dL，被隨機進行12周的治療，劑量分別為羅蘇伐他汀 5mg/d(n=120);羅蘇伐他汀 10mg/d(n=115)；普伐他汀20mg/d（n=137）和辛伐他汀20mg/d（n=130）。治療效果羅蘇伐他汀 5和10mg劑量降低LDL-C分別達42%和49%，而普伐他汀降低了28%（p<0.001與羅蘇伐他汀兩個劑量相比）；辛伐他汀37%（P<0.01與羅蘇伐他汀 5mg相比、P<0.001與羅蘇伐他汀 10mg相比）。更多的病人通過服用羅蘇伐他汀達到了正常LDL-C水平，服用羅蘇伐他汀 10mg恢復到正常水平的達87%，羅蘇伐他汀 5mg為71%，而普伐他汀53%，辛伐他汀64%，羅蘇伐他汀的降血脂效果顯著優於普伐他汀和辛伐他汀。羅蘇伐他汀更明顯的優勢表現在治療高危病人組，四個組的降低LDL-C水平分別為羅蘇伐他汀 5mg42%，10mg 67%，普伐他汀 7%，辛伐他汀19%。羅蘇伐他汀 5mg和10mg 的治療效果統計學上能夠顯著的降低總膽固醇（TG）和載脂蛋白（apo）B的水平，並能顯著大幅度提到脂比率（見表2），同時所有的劑量組都有很好的耐受性，有顯著降低TG和升高HDL-C的作用。
第12周脂水平的改變（%）
LDL- C HDL- C TC TG ApoB APO A1 APO A1 LDL-C/ HDL-C Non-HDL- C/HDL-C Apo B/ApoA1
羅蘇伐他汀5mg -421,3 +6 -301,3 -12 -331,4 +7 -451,3 -331,3 -411,3 -371,3
羅蘇伐他汀10mg -491,2 +7 -341,2 -18 -391,2 +5 -511,2 -381,2 -471,2 -421,2
PRA 20mg -28 +4 -20 -13 -21 +4 -29 -22 273 -23
SIM 20mg -37 +4 -26 -14 -29 +4 -38 -28 -35 -32
1p<0.001vs PRA；2p<0.001vs SIM；3p<0.01vs SIM；4p<0.05 vs SIM
結論：羅蘇伐他汀 5與10mg劑量在治療高脂血症病人的LDL-C水平上明顯優於普伐他汀20mg和辛伐他汀20mg，使更多的病人LDL-C達到期望的正常水平。
（2）在治療Ⅱa或Ⅱb型高脂血症病人時，羅蘇伐他汀的降低LDL-C和升高HDL-C的效果優於阿伐他汀： 516名原發性高脂血病人（年齡≥18歲），（LDL-C≥160，並<250mg/dL；三甘油三酯（TG）<400mg/dL），多中心，隨機，雙盲，對照安慰劑進行了試驗，在6周的正常飲食期後，病人接受了每天一次安慰劑、阿伐他汀或羅蘇伐他汀 5mg、10mg為期12周的治療。12周治療後脂水平百分比改變和各種脂參數如下表：
N TC LDL-C Apo B TG HDL-C Apo AI
安慰劑 132 0(1) 0(1) +4(1) -1(2) +4(1) +3(1)
ATV 10mg 127 -25(1) -35(1) -26(1) -19(2) +8(1) +3(1)
ZD 5mg 128 -28(1)a,d -40(1)a,c -31(1)a,c -17(3)a,ns +13(1)a,c +7(1)a,d
ZD 10mg 129 -30(1)a,b -43(1)a,b -33(1)a,b -19(3)a,ns +12(1)a,d +7(1)a,d
ap<0.001 vs 安慰劑；bp<0.001 vs ATV；cp<0.01 vs ATV；dp<0.05 vs ATV；ns無顯著性差異 vs ATV ZD組有84%的病人LDL-C達到正常水平，阿伐他汀為73%。治療的差異性顯而易見，並且在治療高危病人時，ZD的效果更加明顯，分別將病人的LDL-C水平降至小於等於100mg/dL百分比為ZD 5mg 42%，ZD 10mg 47%，阿伐他汀10mg 19%。以上數據表明，羅蘇伐他汀，5和10mg在降低LDL-C，TC，Apo B和升高LDL-C、Apo AI水平上比阿伐他汀10mg更加有效。
（3）羅蘇伐他汀在治療雜合子家庭遺傳高脂血症病人的效果強於阿伐他汀： 雜合子家庭遺傳脂血症是一種常見的遺傳疾病，會導致先天性心臟病（HeFH）。試驗比較了羅蘇伐他汀與阿伐他汀對HeFH的治療效果。臨床比較試驗在世界範圍內58箇中心，採用隨機、雙盲、平行對照組、大劑量的方法。受試者為年齡大於18歲的HeFH患者，平均空腹LDL-C大於等於220mg/dL(5.69mmol/L)，小於500mg/ dL(12.93mmol/L)，空腹三甘油三酯（TG）小於400mg/dL（4.452mmol/L）。在6周的正常飲食期後，根據體重隨機進行每天一次羅蘇伐他汀（n=435）或阿伐他汀（n=187）的治療。最初劑量為20mg/d，六周后40mg/d，再過六周加至80mg/d（總共進行了18周）。臨床結果，羅蘇伐他汀相對於阿伐他汀，降低LDL-C，TC，ApoB和升高HDL-C、ApoAI都十分顯著（p<0.001）（見表4）。從各方面來看，羅蘇伐他汀組LDL-C/HDL-C比率比阿伐他汀效果強20%。兩種藥物副作用近似。
%降低1，2 %脂水平正常
LDL- C HDL- C TC TG Apo B Apo AI LDL-C/ HDL-C 所有組別2 高危組3
羅蘇伐他汀 20/40/80mg/d -58* +12* -46* -28ns -50* +6* -62* 61 24
阿伐他汀 20/40/80mg/d -50 +3 -42 -32 44 -2 -51 46 3
118周數據；2羅蘇伐他汀 n=435，阿伐他汀n=187；3羅蘇伐他汀 n=134，阿伐他汀n=63；*p<0.001 vs阿伐他汀；ns無顯著性差異。
試驗數據表明羅蘇伐他汀能顯著降低LDL-C和升高HDL-C的水平，比阿伐他汀效果好。
（4）羅蘇伐他汀與其他他汀類藥品臨床降脂效果比較如下：
羅蘇伐他汀與其他他汀類藥品降脂效果對比表（%）
項 目 TC LDL-C TG HDL-C
羅蘇伐他汀（5~10mg.d-1） -32 -49 -18 +14
洛伐他汀（20~40 mg.d-1） -21 -29 -8 +7
普伐他汀（20~40 mg.d-1） -16 -23 -3 4
阿托伐他汀（10~20 mg.d-1） -30 -38 -21 +8
辛伐他汀（10~20 mg.d-1） -25 -33 -12 +5
安全性評價： 臨床上沒有觀察到羅蘇伐他汀對肝功的影響，無顯著的轉氨酶升高。腎功能不全病人不需減少本藥劑量，輕度肝功能不全需減少本藥服藥劑量。
綜上所述，羅蘇伐他汀是一個新型的HMG-CoA還原酶抑制劑，對降低血清TC，TG均有效，作用較目前套用的阿伐他汀、
