緩釋藥物

緩釋藥物（sustained-release medicine）又稱緩釋製劑（sustained-release preparations），是指口服後在規定釋放介質中，按要求緩慢地非恆速釋放藥物的製劑，與相應普通製劑比較，給藥頻率至少減少，且能顯著增加患者的順應性或降低藥物的副作用。

基本介紹

• 中文名：緩釋藥物
• 外文名：sustained-release medicine
• 別稱：緩釋製劑
• 英文別稱：sustained-release preparations

釋義

緩釋藥物又稱緩釋製劑（sustained-release preparations），是指口服後在規定釋放介質中，按要求緩慢地非恆速釋放藥物的製劑，與相應普通製劑比較，給藥頻率至少減少，且能顯著增加患者的順應性或降低藥物的副作用。一般緩釋製劑中藥物釋放屬1級速度過程。

藥物的選擇

根據半衰期

一般T1/2太短或太長不適宜（<1h或 >24h）不適宜；半衰期很短的藥物，即T1/2<1h的藥物，一般不宜製成緩釋、控釋製劑，因為要維持緩釋作用，每個製劑單位（如片劑）的藥量必須很大，一般單劑量最大為0.5~1.0g為宜。但也有例外，如硝酸甘油，半衰期很短，約1~4分鐘，由於其劑量很小，故現已製成2.6mg的硝酸甘油控釋片上市。

半衰期很長的藥物，即T1/2>24h，一般也不必要製成緩釋、控釋製劑，因其本身具有藥效持久的作用。但也有特殊情況，如地西泮T1/2為32h，美國藥典收載地西泮緩釋膠囊，不過這種情況不多。多數藥物在胃腸道的運行時間（由口至回盲腸）是8~12h。因此，超過8~12h，使吸收增加困難。

根據藥物吸收部位

如果藥物吸收部位在胃與小腸，則緩釋、控釋製劑應設計在服藥後8~12h釋放完全，如果釋放太慢，則藥物尚未完全釋放，就離開吸收部位，影響製劑的生物利用度。

如果藥物吸收部位在小腸某些特定部位如硫酸亞鐵主要吸收部位在十二指腸與空腸，故設計此類藥物緩釋製劑，應大部分在小腸上端釋放，若緩釋製劑在通過某一區域前釋藥不完全，則不利於吸收。

對於胃腸吸收範圍有限的藥物可以製成胃內漂浮製劑，增加藥物在胃內的滯留時間。

此外，在胃腸道中不穩定的藥物，如丙胺太林和普魯本辛，若製成緩釋製劑，其生物利用度會降低，因為藥物在小腸釋放後就被分解。

根據藥物的溶解度

溶解度很低（<0.01mg/ml）的藥物，其本身就有延效作用，因為藥物在胃腸的釋放過程受藥物溶出的限制。受溶出速度限制吸收的藥物有地高辛、灰黃黴素和水楊醯胺。

對於製備緩釋製劑溶解度的低限為0.1mg/ml。即大於該限度的藥物，才考慮設計為緩釋、控釋製劑。因為藥物釋放取決於藥物在水性介質中的溶解度，若藥物不易釋放，則難以吸收。

特別對擴散機制釋放的緩釋製劑，若溶解度低，則擴散驅動力就不足，故影響藥物的釋放。

根據藥物的劑量、藥效強度及給藥特性

劑量很大、藥效甚劇、劑量需精確調節的藥物，如地高辛等不宜製成口服緩釋控釋製劑，因為劑量太大（如>1g），劑型容量受到限制，不便口服。

通常緩釋製劑劑量比普通製劑為大，劇毒藥製成緩釋劑型，一旦出現突釋，將造成嚴重效果。有些藥物臨床用量需隨時根據病情調節，如抗凝血藥與強心甙，此種情況，不宜製成大劑量的緩釋製劑。有積蓄作用且副反應大的藥物，也不宜製成緩控釋製劑。

下列類型藥物適於製備緩釋、控釋製劑：抗心律失常藥、抗心絞痛藥、降壓藥、抗組織胺藥、支氣管擴張藥、抗哮喘藥、解熱鎮痛藥、抗精神失常藥、抗潰瘍藥、鐵鹽、KCl等。濃度依賴型抗生素類藥物，由於其抗菌效果依賴於峰濃度，原則上不宜製成緩釋製劑。個別藥物製成緩釋、控釋製劑，嚴格控制適應症，屬特殊情況。

實現緩釋的方法

控制溶出速度

可以用降低藥物溶出的方法製成緩釋、控釋製劑。例如將藥物製成適當的鹽或其他衍生物，用緩慢溶解的材料包衣，與慢溶解材料混合以其為載體製成骨架片劑。

包衣包括片劑包衣與小丸包衣，包制不同厚度，就能得到不同速度的產品。溶出過程服從Noyes-whitney方程，這類藥物製劑二大類，一為慢溶材料的包衣產品，一為慢溶解材料的骨架產品。

控制擴散速度

擴散系統是藥物擴散速度依賴通過惰性膜的擴散作用。擴散系統又可分為通過包衣膜擴散（貯庫型）（reservoir devices）與通過骨架擴散（骨架型）（matrix devices）。此類製劑易於製備，而且高分子量的藥物也可套用，但不易達到零級釋放，控制擴散骨架系統的製劑如Abbtt廠生產的Ferro-Gradumet（硫酸亞鐵）。

利用溶蝕作用

溶蝕是溶出限速和擴散限速相結合的過程，其釋放特性用數學方法描述可能是很複雜的，一般用可溶蝕的厚塊（slabs）、圓筒和球形的模型來描述其釋放機制。

利用滲透作用

利用滲透壓原理製成的控釋製劑，能均勻恆速地釋放藥物。如口服滲透泵片的片芯為水溶性藥物和水溶性聚合物或其他輔料製成，外面用水不溶性的聚合物包衣，成為半透膜，水可滲過此膜，但藥物不能。在片面上用雷射開一細孔。當與水接觸後，水即通過半透膜進入片芯，使藥物溶解成為飽和溶液，由於膜內外滲透壓的差別，藥物飽和溶液由細孔持續以恆速流出，直到片芯內的藥物溶解殆盡。

採用離子交換法

帶電荷的藥物可結合於樹脂上。當帶有適當電荷的離子與離子交換基團接觸時，通過交換可將藥物游離釋放出來。

樹脂+ - 藥物- + X- → 樹脂+ - X- + 藥物- 或

樹脂- - 藥物+ + Y+ → 樹脂- - Y+ + 藥物+

X- 和Y+為消化道中的離子，交換後，游離的藥物從樹脂中擴散出來。

藥物在樹脂中的擴散速率受擴散面積、擴散路徑長度和樹脂的剛性的控制。乾燥的藥樹脂可製成膠囊劑或片劑供口服，藥物在胃腸液中被交換而釋放。

Pennwalt公司生產的Ionamin膠囊，就是芬特明（Phentermine）的藥樹脂膠囊。只有解離型的藥物才適用於製成藥樹脂。離子交換樹脂的交換容量甚少，故劑量大的藥物不適於製成藥樹脂。