線粒體鹼基切除修復在老年性聾中作用機制的研究

《線粒體鹼基切除修復在老年性聾中作用機制的研究》是依託華中科技大學，由鐘毅擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：線粒體鹼基切除修復在老年性聾中作用機制的研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：鐘毅
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

老年性聾是老年人群最常見的聽覺功能障礙，迄今為止尚無有效防治辦法。老年性聾的具體發病原因尚不明確。近來研究表明線粒體DNA缺失突變和人類老年性聾密切相關。然而，在衰老過程中線粒體DNA缺失突變產生和積累的機制尚不清楚。線粒體鹼基切除修復是線粒體內主要的DNA修復途徑,對線粒體DNA突變起調控作用，此調控可能在老年性聾的發病機制中發揮重要作用。在本課題中，我們利用前期建立的D-半乳糖誘導的衰老大鼠模型，套用分子生物學、形態學、生物化學、聽力學等方法，從聽覺外周和聽覺中樞研究線粒體鹼基切除修復對線粒體DNA突變的調控作用及在老年性聾中的作用機制，以及鹼基切除修復酶基因轉染對線粒體DNA突變和老年性聾的干預性保護作用，為老年性聾的發病機制的研究提供新的思路和途徑，為探索相關臨床干預策略奠定基礎。

結題摘要

老年性聾是老年人群最常見的聽覺功能障礙，迄今為止尚無有效防治辦法，其具體發病原因也尚不明確。近來研究表明線粒體DNA缺失突變和人類老年性聾密切相關，然而在衰老過程中線粒體DNA缺失突變產生和積累的機制尚不清楚。線粒體鹼基切除修復是線粒體內主要的DNA修復途徑,對線粒體DNA突變起調控作用，此調控可能在老年性聾的發病機制中發揮重要作用。在本課題中，我們利用前期建立的D-半乳糖誘導的衰老大鼠模型，套用分子生物學、形態學、生物化學、聽力學等方法，從聽覺外周和聽覺中樞研究線粒體鹼基切除修復對線粒體DNA突變的調控作用及在老年性聾中的作用機制，以及探討鹼基切除修復酶基因轉染對線粒體DNA突變和老年性聾的干預性保護作用。本研究發現鹼基切除修復酶基因表達下降導致的mtDNA修復功能的減退是聽覺外周和聽覺中樞老化的重要原因之一；同時隨著年齡的增長，硫氧還原蛋白Trx2水平下降通過TXNIP-Trx2-ASK1信號通路改變，激活ASK1介導的凋亡信號通路和降低細胞抗氧化能力，以及Sirt3表達減少可降低其脫乙醯化SOD2的能力，導致SOD2抗氧化活性下降，也是重要原因之一。這二者均可導致聽皮層抗氧化能力降低，ROS產生增多，氧化應激產物在聽皮層細胞中蓄積，mtDNA受到氧化損傷，缺失突變率明顯增加。這些損傷的積累引起細胞超微結構異常，聽皮層細胞死亡，最終導致老年性聾的發生。然而通過以腺病毒為載體的基因轉染，可以過表達鹼基切除修復酶DNA pol γ和OGG1基因，明顯減少線粒體DNA突變的蓄積，減少細胞凋亡，對老年性聾有干預性保護作用，因此針對提高鹼基切除修復酶基因表達的靶向藥物治療或許能為老年性聾的防治打開一扇希望之門。