《線粒體表面HtrA2調節蛋白降解的功能和機制》是依託四川大學，由姜長安擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：線粒體表面HtrA2調節蛋白降解的功能和機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：姜長安
- 依託單位：四川大學
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
退行性神經疾病相關蛋白酶HtrA2的缺陷會導致線粒體功能失調，但其作用機理並不很清楚。我們發現HtrA2不僅分布線上粒體的內外膜間隙，而且也分布線上粒體表面，並以一種特殊方式激活一條未知的蛋白降解通路。在本項目中，我們建議運用生物化學、分子生物學、細胞生物學、蛋白組學方法探討HtrA2線上粒體外膜上積累的原因，並分離其下游蛋白降解通路的成分和底物，從而闡明它的作用機制和生理功能。這些研究將對了解線粒體蛋白代謝及其自我保護機制有特殊意義，也將對研究神經元退行性死亡的病理過程起重要的促進作用。
結題摘要
HtrA2是一種線粒體蛋白酶，在維持神經元的線粒體健康中具有不可或缺的作用。一般認為它的功能是由分布線上粒體內外膜間隙中的HtrA2S完成的。在早期的研究中，我們發現另一種HtrA2蛋白亞型，HtrA2L，分布線上粒體外膜上。雖然目前還沒有HtrA2L相關的研究報導，但我們的數據表明它在多種細胞應激反應中都具有重要作用。在本課題實施過程中，我們著重研究了HtrA2L在細胞缺氧應激反應和變性蛋白應激反應中的生理功能和作用機制。我們發現在缺氧的細胞中，P38gamma的激活導致HtrA2L穩定性明顯提高。通過提高缺氧誘導因子HIF1alpha的水平，HtrA2L能提高細胞的缺氧耐受能力，因此它是細胞缺氧應激通路中不可或缺的活化因子。我們也發現在表達了退行性疾病相關的變性蛋白或用藥物處理引發了變性蛋白積累的細胞中，HtrA2L能特異地降解由細胞質向線粒體內部轉運的變性蛋白，防止它們線上粒體內部積累，維持線粒體的健康。這一結果說明HtrA2L是變性蛋白應激反應中的重要線粒體保護因子。以上工作揭示了HtrA2L兩種意外的細胞應激調節功能。這兩個發現可能對腫瘤和退行性神經疾病的治療都具有重要意義。
