《線粒體融合/分裂失衡在PBDE-47神經毒性中的作用》是依託華中科技大學，由張舜擔任項目負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：線粒體融合/分裂失衡在PBDE-47神經毒性中的作用
- 項目類別：青年科學基金項目
- 項目負責人：張舜
- 依託單位：華中科技大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
新型持久性有機污染物PBDE-47的發育神經毒性已引起全球的廣泛關注，但其作用機制不明。前期研究提示，線粒體是PBDE-47神經毒性作用的主要靶點，其功能障礙與PBDE-47神經毒性的發生髮展密切相關；近年發現線粒體是不斷發生融合/分裂的動態細胞器，其融合/分裂穩態平衡對線粒體功能的維持至關重要，據此推測PBDE-47可能通過引起線粒體融合/分裂失衡而導致線粒體功能障礙，從而發揮其神經毒性作用。本項目擬通過建立發育期低劑量PBDE-47暴露動物及PBDE-47染毒神經細胞模型，套用藥物干預和基因修飾等手段調節融合/分裂過程，研究PBDE-47致線粒體融合/分裂紊亂對動物行為和認知功能、腦形態結構、葡萄糖利用、氧化應激、線粒體功能、線粒體自噬和凋亡的影響，旨在從線粒體融合/分裂失衡這一全新角度進一步揭示PBDEs神經毒性的作用靶點和分子機制，為制訂PBDEs神經毒性的預防控制對策提供新思路。
結題摘要
新型持久性有機污染物PBDE-47的神經毒性已引起全世界的廣泛關注，但其具體作用機制目前仍不清楚。本項目通過構建發育期低劑量PBDE-47暴露動物及PBDE-47染毒神經細胞模型，探討線粒體融合/分裂失衡在PBDE-47神經毒性中的作用及其機制。在體外研究中，我們用不同濃度的PBDE-47處理PC12細胞，觀察到細胞內自噬體蓄積，凋亡水平增加，線粒體結構和功能受損，線粒體數目及質量下降，線粒體融合和分裂過程被抑制。使用融合促進劑M1或腺病毒轉染過表達Mfn2促進線粒體融合過程，可緩解PBDE-47對PC12細胞線粒體分裂的抑制作用，改善線粒體功能，減輕細胞凋亡並促進細胞存活。然而，利用腺病毒轉染過表達Fis1促進線粒體分裂過程反而增加PBDE-47對PC12細胞線粒體融合的抑制作用，加劇線粒體功能損傷，促進細胞凋亡，減少細胞存活；但聯合過表達Fis1與Mfn2基因同時促進線粒體融合和分裂過程時，PC12細胞線粒體功能得到改善，細胞凋亡被抑制，細胞活力得到提升。此外，使用分裂抑制劑Mdivi-1抑制線粒體分裂過程，同樣可加劇PBDE-47對PC12細胞線粒體融合的抑制及功能損傷，增強細胞凋亡，減少細胞存活。在體內研究中，我們建立發育期全程的低劑量PBDE-47暴露模型，發現PBDE-47可導致子代成年雌性大鼠學習和記憶能力損害、自主行為異常，引起包括大腦在內的全身多臟器葡萄糖利用水平改變，並伴有海馬組織神經元丟失、自噬障礙及凋亡水平升高，且PBDE-47引起的這些改變與大鼠海馬組織細胞中線粒體融合和分裂抑制密切相關。考慮到甲狀腺激素在神經發育中的重要作用，我們還建立了母鼠甲狀腺異常與子代神經毒性的關聯，發現PBDE-47暴露可導致親代母鼠血清甲狀腺激素水平升高及甲狀腺組織形態和結構異常（濾泡擴張、膠質消失和細胞脫落），且內質網應激和未摺疊蛋白反應活化、自噬障礙及它們介導的細胞凋亡參與了PBDE-47致母體甲狀腺毒性過程。通過以上研究闡明了線粒體融合和分裂失衡及互作在PBDE-47神經毒性中的作用及分子機制，揭示了PBDE-47致母體甲狀腺異常與子代神經毒性的關聯及相關機制，為PBDE-47神經毒性的防控提供了新的線索與參考。
