維生素K抑制和逆轉動脈鈣化的新機制研究

《維生素K抑制和逆轉動脈鈣化的新機制研究》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由李寰擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：維生素K抑制和逆轉動脈鈣化的新機制研究
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：李寰
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

動脈鈣化是在糖尿病、慢性腎病和其他一些慢性炎症性疾病中普遍發生的血管病變，是導致原發病病情惡化、死亡率增加的高危因素，其主要病理機制是血管中層的異位骨化，長期以來被認為是不可逆的，臨床上尚無有效治療手段。近期研究發現：維生素K不但能抑制華法令誘導的動脈鈣化，而且能使已經形成的鈣化得到逆轉，提示：動脈鈣化一定程度上是動態可逆的，這對傳統觀念帶來衝擊。Gas6是維生素K依賴蛋白，主要在血管中層組織表達分泌；Gas6通過與細胞膜表面的特異性受體Axl結合，抑制血管平滑肌細胞凋亡，激活血管平滑肌細胞和巨噬細胞的吞噬活性，直接參與抑制血管鈣化的進程。我們推測Gas6介導的細胞吞噬行為可能參與鈣化逆轉過程。 本研究先通過動物實驗確證維生素K逆轉血管鈣化效應，同時進行組織病理學的研究，尋找鈣化吸收的線索；建立血管平滑肌細胞鈣化模型，進一步研究Gas6介導的抗凋亡和細胞吞噬行為在動脈鈣化發生髮展中的

結題摘要

動脈鈣化（Arterial Calcification，AC）被認為是心血管疾病發病率和死亡率升高的重要危險因素。維生素K（VK）可參與體內多種蛋白質羧基化修飾過程，其中包括基質Gla蛋白（Matrix Gla Protein，MGP）及生長抑制特異蛋白（growth arrest specific gene 6 protein，Gas6）等。MGP已被證明是體內最強的AC抑制劑之一。此外，Gas 6/Axl信號通路的下調導致細胞凋亡也可能導致鈣化。因此，我們研究VK對動脈鈣化的治療作用及其機制。 結果：WFN干預12 W期間動脈中鈣沉積含量呈線性增長，ALP活性明顯增加，組織ROS顯著增加，細胞凋亡明顯增加（P ＜0.01）；而6 W VK2治療後上述表現被部分逆轉。各鈣化組較對照組組織Gas6、Axl、p-Akt、Bcl-2蛋白表達明顯降低（P ＜0.01）；VK2治療組部分恢復了上述蛋白表達。細胞實驗顯示VSMCs的鈣含量及凋亡率降低對VK2具有劑量依賴性。與對照組相比，Ca2+ + Pi組Gas 6、Axl、p-Akt和Bcl-2蛋白表達水平均明顯降低（P ＜ 0.05），使用 VK2治療後部分恢復蛋白表達。外源性加入rm Gas 6後VSMCs的鈣含量和凋亡率顯著降低（P ＜ 0.05）。使用Axl抑制劑R428後，Ca2+ + Pi + R428 + VK2組的鈣含量和凋亡率與Ca2+ + Pi組相比無顯著性差異（P ＞ 0.05）。 結論：高劑量VK2對WFN誘導的大鼠主動脈鈣化有逆轉作用。研究發現AC與VSMCs凋亡增加密切相關，而VK2能夠抑制VSMCs鈣化及細胞凋亡，其中 Gas 6/Axl/p-Akt/Bcl-2抗凋亡信號通路在VK2抑制VSMCs鈣化過程中發揮重要作用，闡明了VK2抑制AC的藥理作用機制。該研究為AC的預防和治療提供了新的靶點及重要的理論依據。