《結直腸癌中AMACR基因過表達的機制及意義》是依託北京大學，由葉菊香擔任負責人的青年科學基金項目。
基本介紹
- 中文名：結直腸癌中AMACR基因過表達的機制及意義
- 項目負責人：葉菊香
- 依託單位：北京大學
- 項目類別：青年科學基金項目
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
AMACR(α-甲基醯基輔酶A消旋酶)是支鏈脂肪酸和膽汁酸代謝的關鍵酶，已發現其在結直腸癌、前列腺癌及乳腺癌等腫瘤中過表達。AMACR基因的擴增及啟動子區突變可能與腫瘤組織中AMACR表達差異有關，但具體的調節機制仍不清楚。我們前期研究結果顯示微衛星穩定型結直腸癌AMACR陽性率明顯高於微衛星不穩定型腫瘤，AMACR高表達結直腸癌多數伴有β-catenin的核轉位，我們推測Wnt/β-catenin信號通路可能參與了AMACR的表達調控。通過對AMACR啟動子序列分析，進一步發現AMACR啟動子區存在可能與TCF/β-catenin結合的位點。因此，本研究擬在上述研究基礎上，運用分子生物學、細胞生物學、分子間相互作用等方法，在腫瘤組織及細胞系中，進一步確定Wnt/β-catenin通路活化對AMACR表達的調控作用，從而闡明結直腸癌中AMACR基因過表達調節機制及其對細胞生物學行為的影響。
結題摘要
背景：文獻報導結直腸癌中AMACR過表達，但其意義及調節機制不清。本研究旨在探討AMACR與結直腸癌的臨床病理學特點、分子特徵以及患者預後的相關性。方法：收集121例臨床結直腸癌手術標本的相關病理信息。通過Sanger測序及ARMS-PCR法檢測臨床標本中KRAS、BRAF以及PIK3CA基因的狀態。通過免疫組化檢測AMACR、MMR蛋白、β-catenin、cyclin D1的表達情況。通過免疫螢光雙標記檢測AMACR過表達與β-catenin染色的相關性。MSI以及甲基化檢測進一步判斷腫瘤的MSI狀態、MLH1啟動子的甲基化以及CIMP狀態。統計學分析AMACR表達與以上分子標記以及患者預後的相關性。結果：AMACR過表達常見於男性患者 (79.7% vs 女性57.9%， p＜0.01)、位於左半結腸/直腸的腫瘤（78.1% vs右半結腸 59.6%，p＜0.05）、高-中分化的腫瘤（77.5% vs 低分化46.9%，p＜0.01）、無粘液分化的腫瘤 (77.8% vs有粘液分化 52.5%，p＜0.01)、MSS腫瘤（85.5% vs MSI-H 34.2%，p＜0.001）、CIMP陰性腫瘤（74.2% vs CIMP陽性50.0%，p＜0.05）以及KRAS突變型（84.2% vs KRAS野生型 61.8%，p＜0.05）、BRAF野生型的腫瘤（75.0% vs BRAF突變型35.3%，p＜0.01）。並且常見於 β-catenin異常表達的腫瘤（89.1% vs β-catenin膜陽性58.0%，p＜0.001）。免疫螢光雙標記顯示MSS穩定性腫瘤中AMACR的過表達伴有β-catenin異常核表達。Logistic回歸分析顯示AMACR過表達與患者性別（男性 vs 女性, OR=5.808, p＜0.05），有無粘液分化 (無 vs 有，OR=7.090，p＜0.05)，MSI狀態（MSS vs MSI-H，OR=7.936，p＜0.01）以及 β-catenin異常表達 （β-catenin 核+ vs 膜+，OR=7.666，p＜0.05）。與患者的無病進展無關。以上結果提示AMACR過表達可能在微衛星穩定性腫瘤中發揮重要作用。
