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結構脂肪乳劑概述
Anders Tharne Jorgen Nordenstrom
摘要目的
方法：選擇16例經病理證實為肝硬化病人作為研究對象，進行隨機交叉研究。第一組7例病人分別連續輸注20%Intralipid或20%Structolipid 4 h(0.25 g TG/kg.h-1)。第二組9例病人分別連續輸註上述脂肪乳劑和葡萄糖混合液6 h(0.17 g TG/kg.h-1及0.13 g葡萄糖/kg.h-1)。採用間接測熱法測定機體靜息能量消耗及產熱作用。套用反式高效應液相及氣相色譜分別測定研究前、後血漿游離脂肪酸、β-羥基丁酸鹽、3-羥基脂肪酸和血漿二羧酸濃度。 結果：所有病人均有較好的耐受性。輸注脂肪乳劑後，各組病人的靜息能量消耗均明顯高於基礎值，結構脂肪乳劑組病人產熱明顯高於套用長鏈脂肪乳劑組。兩組病人血漿甘油三酯及游離脂肪酸濃度增加程度相似，但結構脂肪乳劑組病人血漿β-羥基丁酸鹽濃度、血漿二羧酸(DC10)及血漿3-羥基脂肪酸(3-OHC8)濃度均明顯高於長鏈脂肪乳劑組。聯合套用葡萄糖時，上述各指標均明顯低於單獨輸注脂肪乳劑組。 結論：結構脂肪乳劑在肝硬化病人中水解、氧化及產熱作用明顯高於長鏈脂肪乳劑。
關鍵字
結構脂肪乳劑 長鏈脂肪乳劑 肝硬化
中圖法分類號
R459.3
Thermogenic and metabolic response of structured lipid
emulsion in patients with liver failure
Wu Guohao,Wu Zhaohan,Anders Tharne,et al
Department of Surgery,Zhongshan Hospital,Shanghai Medical University(Shanghai,200032)
Abstract
Objectives:To examine whether the thermogenic and metabolic response of structured triglyceride (STG) is different from that of long chain triglyceride(LCT) in patients with liver cirrhosis. Methods:Sixteen overnight fasted patients with liver cirrhosis were examined before and after administration of STG or LCT.The patients were randomly allocated to two treatment order groups in an open cross-over study.The energy expenditure was determined with indirect calorimetry befeore and then throughout the study period.Individual free fatty acids(FFA) were analyzed by HPLC,dicarboxylic acids(DC) in urine and plasma and 3-hydroxy fatty acids (3OHFA) in plasma were analyzed by gas chromatography-mass spectrometry. Results:The infusion of STG was found to be accompanied by two-fold greater thermic effect and the respiratory quotient tended to be lower in comparison with the infusion of LCT.Infusion of STG was associated with appearance of DC and 3-OHFA in plasma but a slightly above the detection level following administrating of LCT. Conclusions:In patients with liver cirrhosis administration of STG in comparison with LCT is accompanied by a more marked hydrolysis as well as a two-fold greater thermogenic response.Fat emulsions containing medium-chain triglyceride ought to be administrated at a relatively slow rate in order to avoid potential adverse effects due to an over loaded metabolism.
Key words
Structured triglyceride Long-chain trighyceride Liver cirrhosis
肝硬化病人存在著葡萄糖耐量下降、胰島素抵抗、肉毒鹼缺乏以及脂肪代謝障礙等〔1～4〕一系列代謝改變。儘管長鏈脂肪乳劑在肝硬化病人中有較好的耐受性，但線粒體內β-氧化能力不足以及肉毒鹼水平下降，影響了長鏈脂肪乳劑在肝硬化病人中的套用。由於結構脂肪乳劑具有較少依賴肉毒鹼轉運、較高氧化清除率以及較少發生肝脂肪浸潤等優點，因而理論上更適合於肝硬化病人。本研究目的在於通過比較結構脂肪乳劑與長鏈脂肪乳劑在肝硬化病人中的產熱及代謝作用，以評估結構脂肪乳劑在肝硬化病人中的套用價值。
資料與方法
選擇
16例經病理證實為肝硬化(Child A-B)病人作為研究對象，平均年齡54(38～66)歲，體重71(63～84) kg,BMI=25(21～30) kg/m2。本研究為隨機交叉研究，間隔期為2周；。所有病人在禁食一晚後於清晨8：00入院，兩肘靜脈分別留置導管，一側用於輸注營養液，另一側用於採集血標本。脂肪乳劑採用20%Intralipid(簡稱LCT，Pharmacia & Upjohn,Sweden)和20%Structolipid(簡稱STG，Pharmacia & Upjohn,Sweden)。兩種脂肪乳劑的組成成分見表1。研究分兩組，第一組7例病人單獨連續輸注脂肪乳劑(Intralipid或Structolipid) 4 h(0.25 g TG/kg.h-1)；另9例病人連續輸注脂肪乳劑(Intralipid或Structolipid)和葡萄糖混合液6 h(0.17 g TG/kg.h-1及0.13 g葡萄糖/kg.h-1)。採用間接測熱法測定所有病人在研究期內全過程的能量消耗和研究期間平均靜息能量消耗增加值/所輸注的營養物質所含的熱量，來計算各營養物質的產熱作用，用百分率表示。研究開始前及輸注中2 h、3 h、4 h以及結束時抽血標本測定血漿甘油三酯、總游離脂肪酸、β-羥基丁酸鹽、3-羥基脂肪酸(OHC8)、血漿二羧酸(DC10)濃度。血漿甘油三酯濃度採用酶標法測定，血漿游離脂肪酸採用反式高效液相方法測定，血漿3-羥基丁酸鹽採用氣相色譜技術測定。
表1 20%Intralipid及20%Structolipid組成比較
Tab. 1 The composition of the STG and LCT
成分/1 000 ml STG LCT
大豆油(g) - 200
STG(g) 200 -
卵磷脂(g) 12 12
甘油(g) 22.5 22.5
能量(kj) 8 200 8 400
pH 8.0 8.0
辛酸8∶0 27 -
癸酸10∶0 10 -
棕櫚酸16∶0 7 13
硬脂酸18∶0 3 4
油酸18∶0 13 22
亞油酸18∶2 33 52
2-亞麻酸18∶3 5 8
其他
2 1
所有數據全以均數±標準差表示，組間差異採用變數分析方法(ANOVA)及Student t檢驗進行統計分析，以P<0.05作為差異顯著界限。
結果
所有病人在研究過程中無過敏反應或噁心、寒顫等中樞神經系統毒性症狀。輸注營養液前、後的血壓、體溫、脈率無顯著改變，第一組3例病人(STG 2例，LCT 1例)出現後背痛，輸注後肝功能各項指標與輸注前無明顯變化。輸注脂肪乳劑時，各組病人的靜息能量消耗均明顯高於基礎狀態靜息能量消耗。兩組中套用結構脂肪乳劑的病人，其產熱明顯高於套用長鏈脂肪乳劑組病人(圖1)。單獨輸注脂肪乳劑的兩組病人，其呼吸商均低於基礎狀態，其中STG組明顯低於LCT組(P<0.05)。聯合套用脂肪乳劑和葡萄糖組病人，呼吸商無明顯改變(圖2)。脂肪乳劑輸注後各組血漿甘油三酯濃度、游離脂肪酸濃度、β-羥基丁酸鹽濃度、二羧酸及3-羥基脂肪酸濃度變化見表2，輸注脂肪乳劑後，兩組病人血漿甘油三酯、游離脂肪酸濃度增加程度相似，但套用結構脂肪乳劑病人，血漿β-羥基丁酸鹽濃度明顯高於套用長鏈脂肪乳劑病人。輸注結構脂肪乳劑病人，其血漿二羧酸(DC10)、3-羥基脂肪酸(3-OHC8)濃度均明顯增高，而長鏈脂肪酸組則無明顯變化。聯合套用葡萄糖時，其兩組病人的血漿游離脂肪酸、β-羥基丁酸鹽的增加均明顯低於單獨套用脂肪乳劑組。
圖1 長鏈及結構脂肪乳劑的產熱效應
Fig. 1 Thermic effect of two fat emulsions
圖2 各脂肪乳劑輸注前後機體呼吸商變化
Fig. 2 Changes in respiratory quotient hefore and after infusion of two emulsions
表2 血漿甘油三酯、游離脂肪酸、β-羥基丁酸鹽、二羧酸、3-羥基脂肪酸濃度
Tab. 2 Blood levels of various blood substrates before and during study
LCT STG LCT+G STG+G
TG 4.9±0.7 4.3±0.8 3.2±0.5 2.8±0.5
FFA 0.93±0.06 0.92±0.03 0.51±0.03 0.68±0.04
β-羥基丁酸鹽 0.61±0.03 0.72±0.03* 0.15±0.04 0.31±0.07*
二羧酸(DC10) 0.3±0.1 27.9±6.6* 0±0 7.12±1.63*
3-羥基脂肪酸(3-OHC8) 1±0.2 121±27* 0±0 20±1.2*
* STG組與LCT組比較P<0.05
討論
脂肪乳劑作為腸外營養支持中的重要能源物質，已廣泛套用於慢性肝功能不全病人。大多數以往的研究結果顯示，脂肪乳劑在此類病人中套用是安全有效的。但是，對肝硬化病人外源性脂肪代謝過程尚存在爭議。Mller等比較了LCT與MCT/LCT在健康志願者和肝硬化病人中的代謝，發現肝硬化病人的脂肪氧化率與健康人相似，兩種不同脂肪乳劑之間的代謝過程無差異〔5〕。Thorne等卻發現肝硬化病人脂肪氧化較健康人下降，而碳水化合物氧化相對增加〔6〕。此外，還有研究認為輸注長鏈脂肪乳劑後血漿游離脂肪酸及游離色氨酸濃度增加，從而加重了肝性腦病和損害了體區域網路狀內皮系統的清除功能〔7，8〕。含中鏈甘油三酯的脂肪乳劑具有水解氧化快而徹底，較少依賴肉毒鹼轉運，較少在肝及外周脂肪組織中積聚等優點，因而被認為是肝硬化病人理想的供能物質。本研究結果顯示，STG與LCT套用於肝硬化病人均有較好的耐受性，所有病人在輸注過程中無過敏反應或中樞神經系統毒性症狀出現，輸注前、後各生命體徵、實驗室常規檢查及肝酶學檢查無明顯改變。STG組病人靜息能量消耗及血漿酮體水平均明顯高於LCT組病人，提示STG的氧化率高於LCT。無論是單獨輸注脂肪乳劑或脂肪乳劑合併葡萄糖病人中，STG組病人的產熱均比LCT組增加1倍左右。循環中酮體和游離脂肪酸(FFA)的出現均反映STG水解增加，反過來提示STG比LCT在血漿中清除快，這一發現與以往一些研究結果相似〔9，10〕。
組成
結構甘油三酯主要由8碳脂肪酸和10碳脂肪酸組成，C8∶C10之間比例為2.78∶1。STG中的C8很容易穿過線粒體膜進行β-氧化，血漿中3-羥基脂肪酸的出現提示8碳脂肪酸量過剩，超過了線粒體內β-氧化能力，線粒體內3-羥基乙醯輔酶A脫氫酶可能是個限速酶。中鏈脂肪酸(MCFA)的代謝與長鏈脂肪酸(LCFA)有所不同，部分MCFA(10碳脂肪酸)被發現可在ω端進行氧化以形成二羧酸。二羧酸可以類似於單羧酸進行β-氧化或反流入血而從尿中排泄。一般認為，二羧酸的形成意味著線粒體膜轉運C10過剩或與單羧酸的氧化受抑制有關〔11〕，從而提示細胞內C10代謝並非完全不依賴於肉毒鹼轉運。
當STG以較慢的速度並與葡萄糖合併輸注時，血漿中的二羧酸及3-羥基脂肪酸濃度顯著下降，從而提示在套用含中鏈甘油三酯的脂肪乳劑時，應相對減慢輸注速度，以避免過快水解、細胞內中鏈脂肪酸超載所致的不良反應。長鏈脂肪乳劑在相同速度輸注時則明顯不同，其較低的水解速度可保護性地避免細胞內出現游離脂肪酸的超載現象。
本研究結果顯示，結構脂肪乳劑在肝硬化病人中水解、氧化利用及產熱作用均明顯高於傳統的長鏈脂肪乳劑。在以相對較高速度輸注結構脂肪乳劑時，細胞內氧化利用中鏈脂肪酸能力受到挑戰。因而肝硬化病人在套用含中鏈甘油三酯的脂肪乳劑時，應以相對較慢的速度輸注，以避免由於過度負載所致的不良反應。肝硬化病人中套用含中鏈甘油三酯的結構脂肪乳劑是否優於傳統的長鏈脂肪乳劑，尚缺乏足夠的證據。
