組織蛋白酶C調控上皮細胞免疫防禦的作用及分子途徑

《組織蛋白酶C調控上皮細胞免疫防禦的作用及分子途徑》是依託中國人民解放軍第四軍醫大學，由王新文擔任項目負責人的面上項目。

基本介紹

• 中文名：組織蛋白酶C調控上皮細胞免疫防禦的作用及分子途徑
• 項目類別：面上項目
• 項目負責人：王新文
• 依託單位：中國人民解放軍第四軍醫大學

中文摘要

掌跖角化牙周破壞綜合徵（PLS）是組織蛋白酶C基因(CTSC)突變導致的，以早發性牙周炎和皮膚過角化為主要表現的遺傳疾病，關於病變為何只集中於牙齦、皮膚等上皮部位至今無法解釋。近年來上皮細胞免疫功能的發現為該疑問解答提供了新的思路。課題組在前期研究中，多次在患者體內發現了CTSC新的突變位點，隨後在PLS患者體內發現免疫球蛋白高表達的異常免疫現象，推測CTSC突變可能對炎症刺激下上皮細胞的生物學行為造成干擾，進而引起免疫和分化異常。本課題擬採用CTSC敲除小鼠重現PLS發病過程，同時培養人上皮細胞，沉默CTSC基因，進行體外平行實驗，全面檢測CTSC缺失對上皮細胞免疫防禦的影響，探明其干擾上皮細胞功能的分子途徑，並尋找PLS中上皮細胞分化和免疫異常的內在聯繫。該項目的進行不僅對闡明PLS致病機理具有重要意義，而且將為研究上皮細胞免疫防禦的調控和相關疾病治療手段的更新奠定基礎。

結題摘要

上皮細胞處於機體內外環境相互作用的界面，又是機體統抵禦病原體的首道防線，注定使其承擔著多種重要的生理功能。近年來研究發現，上皮細胞除了發揮天然生理屏障作用外，還可通過“免疫轉分化”作用，在細胞因子應答、模式抗原識別和抗原呈遞方面顯示強大的潛力。然而，上皮細胞如何從嚴密受控的、逐級分化的程式中逃離，轉變為具有免疫功能的免疫細胞，其調控機制目前尚無報導。課題組前期研究發現，組織蛋白酶C功能缺陷可以導致上皮細胞分化——免疫異常，從而為研究上皮細胞免疫轉分化調控機理提供了一個契機。本課題在前期研究的基礎上，利用組織蛋白酶C基因敲除小鼠，套用Elisa，流式細胞，PCR，Western blot 等對其上皮細胞免疫功能進行全面評價，研究相關分子調控機理，並通過主要信號通路，探索此基因缺陷型疾病新的治療途徑。研究結果發現，CTSC對處於不同分化程度的上皮細胞作用不同，其生物學功能主要體現於分化較為成熟的上皮細胞，CTSC基因缺陷導致上皮細胞在抗原加工、呈遞以及天然免疫反應等方面出現異常。除此之外，對上皮細胞的胞外基質構建、炎症細胞趨化、蛋白酶活性等方面均有廣泛的影響。其中對上皮細胞天然免疫的影響可能通過NFkB通路的調節而實現。除基礎研究之外，我們還對CTSC缺陷患者的牙周及全身免疫狀態的增齡性變化進行追蹤，發現其發病規律。該課題研究對於深入探討眾多與上皮細胞免疫功能相關疾病的發病機制、臨床預防和治療均具有重要意義。