細菌疫苗

細菌感染性疾病是一類嚴重危害人類健康的疾病，目前，臨床上用於治療細菌感染性疾病的藥物主要為抗菌藥物，但抗菌藥物的濫用導致耐藥菌尤其是多重耐藥菌迅速增加，使其不能有效控制感染，成為臨床處理的難題，也給社會帶來了沉重的經濟負擔。細菌疫苗能提高易感人群對病原菌的抵抗力，降低病原菌感染的發生率，有利於感染性疾病的控制，所以，開發相關細菌疫苗一直是該領域的研究熱點。實踐證明，細菌疫苗在過去一個多世紀的發展中取得了輝煌的成果，對預防細菌感染性疾病發揮了巨大作用。隨著免疫學、分子生物學等科學的不斷進展，細菌疫苗的類型、組成都發生了很大變化，出現了組分疫苗、DNA疫苗等新型疫苗。

基本介紹

• 藥品名稱：細菌疫苗
• 是否處方藥：非處方藥
• 主要適用症：套用免疫,免疫預防
• 不良反應：免疫排斥，過敏反應
• 劑型：菌類
• 運動員慎用：慎用
• 是否納入醫保：未納入
• 藥品類型：生物藥品

一、細菌疫苗的發展歷史

疫苗的概念是18世紀末Jenner發現事先接種牛痘能夠阻止天花發生之後被首先提出來的，但在其後的100多年間卻沒有新的疫苗出現。19世紀末，法國微生物學家巴斯德發現將在人工培養基上培養傳代後的雞霍亂弧菌注射小雞後不能使小雞致病，並且再用野生的霍亂弧菌攻擊這些已被注射過的小雞，他們也不會發生霍亂。1881年，巴斯德據此將炭疽桿菌在42~43℃的環境下培養2周后，製成人工減毒炭疽活疫苗，隨後進行的動物實驗結果表明炭疽疫苗對動物具有保護作用。這一划時代的研究結果標誌著細菌疫苗的問世，奠定了疫苗學的基礎。

19世紀末至20世紀初，細菌疫苗是疫苗學的主要研究領域。除巴斯德外，這一時期內還湧現出Emil、Kolle、Calmette、Guerin等一大批疫苗學先驅。Emil將白喉外毒素給動物免疫，收集動物血清，發現其中存在一種能中和白喉外毒素的物質，稱為抗毒素。後來，他又將白喉桿菌外毒素和破傷風桿菌外毒素經甲醛處理脫毒成為類毒素，以類毒素作為疫苗預防接種得到了滿意的效果。這是免疫治療的開始，為此他獲得了1901年的第一個諾貝爾醫學獎。

Kolle於1896年將霍亂弧菌加熱滅活，製備成滅活疫苗。1902年，此疫苗在日本霍亂流行區大規模使用，取得了很好的保護效果。Calmette將一株牛型結核桿菌在甘油膽汁馬鈴薯培養基連續培養13年傳代213代，於1921年獲得減毒的卡介苗（BCG）。Pereira等研究發現給學齡期兒童接種BCG能顯著減少結核分支桿菌感染。除了上述疫苗外，百日咳桿菌、傷寒桿菌、鼠疫耶爾森菌等細菌疫苗也於這一時期成功製備。

二、現代新型細菌疫苗

20世紀後期至今，分子生物學、免疫學、微生物學等相關科學發展迅猛。以此為基礎，細菌疫苗又有了較大的發展，出現了組分疫苗、DNA疫苗等多種現代新型細菌疫苗，這為研發及生產更加安全、性質穩定、保護性好的細菌疫苗帶來新的希望。現將這幾種現代新型疫苗介紹如下。

1、 組分疫苗

經典的減毒活疫苗和滅活疫苗是細菌疫苗研究的基礎，但是這類疫苗成分複雜，存在可能能引起免疫副反應的物質，其安全性及有效性都有待進一步提高。隨著科技的進步，人們對各致病菌具體免疫組分的認識不斷深入，組分疫苗的研製因此興起並迅速成為細菌疫苗領域的研究熱點。目前，組分疫苗種類繁多，就其實質而言，可以劃分為以多糖為基礎的組分疫苗和以蛋白質為基礎的組分疫苗，但目前市面上使用的主要是以多糖為基礎的組分疫苗。1974年批准生產的A群流腦多糖疫苗是第一個細菌組分疫苗。1977年肺炎鏈球（Streptococcus pneumonia, S.pn）14價多糖疫苗投入生產，1983年WHO專家建議用新研製成功的肺炎鏈球菌23價多糖疫苗代替14價多糖疫苗，該疫苗對所覆蓋血清型的S.pn感染具有一定的保護作用，但是由於S.pn多糖莢膜分子量小，屬於非T細胞依耐性抗原，對免疫系統發育不完善的2歲以下小兒保護性弱，故存在一定不足。在這一時期，人們發現多糖及蛋白質的結合會激發T細胞免疫來幫助剛出生的小動物產生免疫性，這一偉大發現打開了研發多糖蛋白結合疫苗的大門。依據多糖蛋白結合技術研發出的以破傷風類毒素為載體的b型流感嗜血桿菌多糖蛋白結合疫苗(PRP-T)對所有b型流感嗜血桿菌（Haemophilus influenzae type b ,Hib）侵襲性疾病的預防效果達95%，對Hib肺炎的預防效果甚至達到了100%。目前，肺炎鏈球菌莢膜多糖-CRM197疫苗、A群及C群流腦莢膜多糖蛋白結合疫苗已在臨床上廣泛套用。許多細菌在生長過程中產生大量蛋白質，其中某些蛋白質在細菌的黏附、侵襲過程中發揮重要的作用。絕大多數的蛋白質抗原屬於T細胞依賴（TD）抗原，含有T細胞和B細胞表位，能刺激機體產生體液和細胞免疫，具有免疫記憶功能。隨著蛋白質組學和基因組學技術的進步，大量的蛋白質和其編碼基因被篩選出來，蛋白組分疫苗由此成為細菌疫苗的新的研究方向。1982年，Valenzuela將B型肝炎病毒表面抗原基因片段重組到釀酒酵母中，重組後的酵母成功表達B型肝炎病毒表面抗原（HBsAg）。這一突破性的技術為研製蛋白疫苗奠定了基礎。1986年9月，默克公司生產的重組酵母B肝疫苗獲得美國FDA的批准成功上市，這是第一個也是目前使用最成功的蛋白疫苗。1998年12月，葛蘭素史克公司開發的重組伯氏疏螺旋體表面蛋白A(OspA)疫苗得到美國FDA的批准上市。目前，霍亂弧菌、傷寒桿菌、痢疾桿菌的蛋白疫苗的開發已進入動物實驗階段，幽門螺桿菌的蛋白疫苗已進入III期臨床實驗階段。相信在不久的將來會有不少細菌的蛋白疫苗問世。

2、 DNA疫苗

DNA疫苗安全性好，製備、儲存方便，可在同一個質粒載體上克隆多個目的基因從而達到一種疫苗預防多種疾病的效果，更重要的是它模擬了自然狀態下機體感染外源性病原微生物後在體內表達抗原及誘生免疫反應的過程。1989年，Wolff將DNA質粒注射到小鼠的骨骼肌後，意外地發現外源基因可以在骨骼肌細胞中表達，且表達產物的活性可長達2個月。1992年，Tang等將CMV啟動子表達的人生長激素（hGH）基因以基因槍注射的方法注入小鼠耳內，3~6周后在小鼠體內檢測到高滴度的抗hGH特異性抗體，上述研究直接導致了DNA疫苗的誕生。目前，已有多種細菌DNA疫苗的研究正在全球範圍內展開。

三、超級細菌疫苗

“超級細菌”（superbugs）是指對抗生素有超強耐藥性細菌的統稱。隨著抗生素濫用問題日益嚴重，耐藥細菌不斷出現並呈全球化流行趨勢，“超級細菌”的家族也越來越龐大，已成為引起臨床感染的嚴重病原菌，可能面臨無藥可治的境地。2014年世界衛生組織發布的《抗菌素耐藥：全球監測報告》顯示：每年美國因感染超級耐藥細菌而死亡的人數高達6.3萬人，歐盟範圍內死亡人數也有2.5萬人。超級細菌每年在美國造成的死亡人數遠超過感染愛滋病毒的死亡人數。若超級細菌在全球範圍的擴散得不到有效遏制，由此造成的死亡人數每年可能增加1000萬人。而為應對超級細胞蔓延，到2050年，世界需要支出100萬億美元。美國政府於2015年3月27日公布了1項為期5年的國家行動計畫，以應對“緊迫而嚴重”的細菌耐抗生素威脅。大力推動這一計畫的美國總統歐巴馬指出：“抗生素耐藥是當今世界面臨的最緊迫的公共衛生問題之一”。加速疫苗研發是對抗細菌耐藥的重要舉措。

針對超級細菌的流行趨勢，研發新型抗生素或新的治療手段迫在眉睫。新型抗生素的研發周期長，且細菌耐藥的發展速度遠遠快於新藥的研發速度。而疫苗接種在人類健康史上對於控制嚴重致病菌的感染、流行起到了重要的作用，特異性疫苗將從源頭上控制超級細菌的傳播與感染。肺炎鏈球菌結合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine, PCV）的使用已經證明疫苗可以降低耐藥細菌的感染率以及細菌的耐藥率。2000年上市的第1代肺炎球菌疫苗為七價肺炎疫苗（PCV7），有效地預防了7種血清型的肺炎鏈球菌的感染，但其保護效果僅限於疫苗內的血清型別，隨著疫苗使用過程的延長，疫苗血清型以外菌株所致的感染增加，並且耐藥性也增強，主要為血清型19A。2010年新一代十三價肺炎疫苗（PCV13）上市，該疫苗可以預防13種血清型肺炎鏈球菌，包括了耐藥的肺炎鏈球菌血清型19A，顯著降低了耐藥肺炎鏈球菌包括血清型19A的感染。肺炎鏈球菌疫苗的套用成為控制耐藥細菌感染的一個成功範例。無論是抗生素耐藥細菌還是抗生素敏感細菌，疫苗均可以減少其感染，並減少細菌抗藥性的傳播。

超級細菌疫苗的優勢與特點主要為：（1）疫苗的使用不受臨床現有細菌耐藥機制的影響；（2）疫苗可以大大降低細菌的感染從而減少抗生素的使用。抗生素使用的減少將減低抗生素耐藥的選擇壓力，進而延緩細菌耐藥的出現和傳播，打破了“抗生素使用-耐藥-抗生素濫用-泛耐藥”的惡性循環。（3）疫苗具有非常強的特異性，僅僅針對特定的病原菌，不會對人體的正常菌群產生影響，克服了抗生素使用導致菌群失調的副作用。因此，超級細菌疫苗研發已被WHO、歐美國家政府及輝瑞、諾華、葛蘭素時可等醫藥巨頭公司所重視。