細胞外組蛋白在光氣致急性肺損傷中起關鍵作用

《細胞外組蛋白在光氣致急性肺損傷中起關鍵作用》是依託北京大學，由趙贊梅擔任負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：細胞外組蛋白在光氣致急性肺損傷中起關鍵作用
• 項目負責人：趙贊梅
• 依託單位：北京大學
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

光氣是多種化工產品的原料，也是失火煙霧的主要成分，中毒後易發生遲發性急性肺損傷（ALI）和急性呼吸窘迫綜合症（ARDS）。光氣中毒致肺損傷的機制至今仍不明確，也無特效的治療方法，故病死率較高。本研究組證實：在油酸導致的ALI/ARDS中性粒細胞集聚、大量活性氧的產生是損傷啟動的重要信號；ALI/ARDS存在明顯微循環障礙和高凝狀態，以及心臟功能不全。而中性粒細胞是細胞外組蛋白的重要來源。Nakahara M等的研究發現，細胞外組蛋白對肺有直接損害作用，並可導致血栓形成。因此我們推測細胞外組蛋白是光氣中毒的關鍵因素。本研究擬通過觀測不同濃度光氣染毒大鼠細胞外組蛋白及相關指標的變化，並給予特異性組蛋白抗體，建立不同程度光氣中毒的動物模型並觀測血小板活化因子、血液流變學和心功能指標等的變化，明確細胞外組蛋白是光氣中毒的關鍵因素，可以引起凝血異常和循環障礙；同時本研究還將對光氣中毒的治療進行探索。

結題摘要

光氣（phosgene），也被稱為二氯碳酸（dichlorocarbonic acid）、碳醯氯（carbonyl chloride）、氯化氯甲醯（cholroformyl chloride）或氧氯化碳（carbon oxocholride），是一種高毒類刺激性氣體，是多種化工產品的原料，也是失火煙霧的主要成分，其中毒後易發生遲發性急性肺損傷（ALI）和急性呼吸窘迫綜合症（ARDS）。光氣接觸導致肺損傷的機制至今仍不明確，也無特效的治療方法，故病死率較高。組蛋白（histones）是真核生物染色質的基本結構蛋白，在細胞核內含量豐富且非常恆定。細胞凋亡或壞死時染色質發生降解，可釋放組蛋白入外周血，即為細胞外組蛋白（extracellular histones）；中性粒細胞是機體抗感染的第一道防線，可通過分泌組蛋白至細胞外參與構成 NETs( Europhiles extracellular traps，NETs)，以抵禦入侵的微生物，這亦是細胞外組蛋白的另一重要來源。細胞外組蛋白不僅可作為炎症反應的生物標誌物，用於判斷炎性疾病的嚴重程度和預後等，還為靶向治療提供了分子基礎，具有非常重要的臨床實用價值。本研究通過建立光氣染毒的大鼠模型，觀測其動脈血氧分壓、中性粒細胞計數、細胞外組蛋白濃度、血小板活化因子、血液流變學和心功能指標等變化，證實光氣染毒後可引起中性粒細胞的聚集、浸潤和大量活性氧的產生，導致細胞外組蛋白含量增高，後者可以加重炎症反應、引起明顯的微循環障礙和高凝狀態、引起心臟功能的異常，最終引發 ALI/ARDS、產生中毒症狀。肝素具有抗組蛋白的作用，既往有實驗證實其對油酸導致的ALI/ARDS有治療效果，因此我們選用出血等副作用小的低分子肝素作為光氣中毒的治療藥物，發現合適劑量的肝素可以使光氣染毒大鼠包括氧合指數、細胞外組蛋白含量在內的各項指標明顯改善。這不僅為光氣中毒的治療提供了新思路，同時也證實了細胞外組蛋白在光氣中毒中起關鍵作用。