基本介紹
- 藥品名稱：索凡替尼膠囊
- 商品名：蘇泰達®
研發歷程,國際部分,國內部分,成分,適應症,臨床套用,性狀,規格,包裝規格,劑型,貯藏,作用機制,用法用量,不良反應,禁忌,注意事項,孕婦及哺乳期婦女用藥,兒童用藥,老年用藥,藥物相互作用,藥物過量,藥品研究數據,醫保信息,開發計畫,企業名稱 ,生產企業,
研發歷程
國際部分
2019年9月，歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會期間，在神經內分泌腫瘤和內分泌腫瘤專場口頭報告了一項評價索凡替尼在晚期非胰腺來源神經內分泌腫瘤患者中療效與安全性的III期SANET-ep臨床研究結果(LBA76)：索凡替尼能夠顯著延長中國晚期非胰腺NET患者的中位PFS。
2019年11月，索凡替尼獲得美國食品藥品監督管理局（FDA）用於胰腺來源NET治療的孤兒藥資格認定。
2020年4月，美國FDA授予索凡替尼兩項快速通道資格，用於治療不適合手術的晚期和進行性胰腺神經內分泌腫瘤和非胰腺神經內分泌腫瘤患者。
2020年9月，在歐洲腫瘤內科學會（ESMO）年會口頭報告了一項評價索凡替尼治療晚期胰腺來源神經內分泌腫瘤療效和安全性的III期SANET-p研究結果，並與SANET-ep研究一同被收錄到國際頂級學術期刊《柳葉刀·腫瘤學》。
國內部分
2015年12月，SANET-ep III期研究開始，用於治療非胰腺來源神經內分泌腫瘤（ep NETs）。
2016年，SANET-p III期研究開始 ，用於治療胰腺來源神經內分泌瘤（p-NETs）。
2019年6月，SANET-ep研究的中期分析達到主要療效終點，提前終止研究。
2020年1月，SANET-p達到主要療效終點，經獨立數據監查委員會同意，提前終止研究。
2019年11月，國家藥品監督管理局受理了索凡替尼的首個新藥上市申請，用於治療非胰腺神經內分泌瘤，並於2019年12月將該新藥上市申請納入優先審評。
2020年9月16日，索凡替尼的晚期胰腺神經性內分泌瘤(p NETs)適應症申請獲國家藥品監督管理局受理，這是索凡替尼在中國的第二項新藥上市申請獲受理。
2020年12月30日，國家藥品監督管理局官網顯示，和記黃埔醫藥（上海）有限公司申報的1類創新藥索凡替尼膠囊（商品名：蘇泰達®/SULANDA®）上市申請正式獲國家藥品監督管理局批准。
2021年6月18日，索凡替尼正式獲國家藥品監督管理局批准用於治療晚期胰腺神經內分泌瘤（p NETs）。這是繼索凡替尼於 2020 年 12 月在中國獲批用於治療晚期非胰腺神經內分泌瘤（ep NETs）之後，索凡替尼第二項獲批的新藥上市申請。
成分
活性成分：索凡替尼
化學名稱：N-[2-( 二甲基氨基 ) 乙基 ]-1-[3-({4-[(2-甲基-1H- 吲哚-5-基 ) 氧基 ] 嘧啶-2-基 } 氨基 ) 苯基 ] 甲磺醯胺
適應症
本品單藥適用於無法手術切除的局部晚期或轉移性、進展期非功能性、分化良好（G1、G2）的胰腺和非胰腺來源的神經內分泌瘤。
臨床套用
《胃腸胰神經內分泌腫瘤診治專家共識（2020廣州）》：對於進展期G1或G2級胃腸胰NET，也可採用TKI類抗血管生成靶向藥物如舒尼替尼和索凡替尼治療。
《中國胰腺神經內分泌腫瘤診療指南》：索凡替尼用於分化較好的進展期pNET患者的治療（1A，Ⅰ級推薦）。
性狀
本品內容物為類白色粉末
規格
50mg、100mg
包裝規格
14粒/板，3板/盒（50mg）
劑型
膠囊
貯藏
密封，常溫保存
作用機制
索凡替尼是和黃醫學研發的創新靶向藥，它具備獨特的協同抗腫瘤機制，是一種新型的口服酪氨酸激酶抑制劑。索凡替尼兼有“抗血管生成”和“免疫調節”雙重活性：通過抑制血管內皮生長因子受體和成纖維細胞生長因子受體來阻止在腫瘤上生成新的血管，同時也可通過抑制集落刺激因子-1受體來調節巨噬細胞，改善免疫微環境，激活人體免疫功能。
用法用量
本品應在有腫瘤治療經驗的醫生指導下使用。
推薦劑量和服用方法：每次300mg（6粒），每日1次；連續服藥（每4周為一個治療周期）。本品可隨低脂餐（500千卡，約20%脂肪）同服或空腹口服，需整粒吞服。建議每日同一時段服藥，如果服藥後患者嘔吐，無需補服；漏服劑量，不應在次日加服，應按常規服用下一次處方劑量。
治療時間：按治療周期持續服藥，直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。
劑量調整：在用藥過程中醫生應密切監測患者，根據患者個體的安全性和耐受性調整用藥，包括暫停用藥、降低劑量或永久停用本品。劑量調整應遵循“先暫停用藥再下調劑量”的原則。
暫停用藥後，如4周內不良反應恢復至≤1級，建議在醫生指導下調整劑量：第一次劑量調整至每日250mg（5粒，50mg/粒）；第二次劑量調整至每日200mg（4粒，50mg/粒）；若仍不耐受，則可以考慮200 mg 每日一次服藥 3 周停藥1周或永久停藥。劑量調整基本原則見表1；針對蛋白尿的劑量調整原則見表2；針對肝功能異常的劑量調整原則見表3。
特殊患者人群：
肝功能不全患者：
目前尚無本品對肝功能不全患者影響的相關數據，輕中度肝功能不全患者須在醫生指導下慎用本品並嚴密監測肝功能，重度肝功能不全患者禁用。
腎功能不全患者：目前尚無本品對腎功能不全患者影響的相關數據，輕度腎功能不全患者無需調整起始劑量，中重度腎功能不全患者須在醫生指導下慎用本品。
不良反應
本說明書描述了在臨床研究中觀察到的判斷為可能由索凡替尼引起的不良反應及其近似的發生率。由於臨床研究是在各種不同條件下進行的，在一個臨床研究中觀察到的不良反應的發生率不能與另一個臨床研究觀察到的不良反應發生率直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發生率。
最常見的（≥20%）不良反應包括：蛋白尿（71.3%）、高血壓（58.0%）、血膽紅素升高（55.5%）、腹瀉（44.0%）、血白蛋白降低（42.0%）、血甘油三酯升高（38.3%）、天門冬氨酸氨基轉移酶升高（36.6%）、血促甲狀腺激素升高（29.0%）、腹痛（26.5%）、疲乏/乏力（26.3%）、血尿酸升高（26.3%）、丙氨酸氨基轉移酶升高（25.1%）、出血（實驗室檢查異常除外）（24.8%）、骨骼肌肉疼痛（24.8%）、噁心/嘔吐（23.1%）、潛血陽性（23.1%）、外周水腫（23.1%）、貧血（22.6%）、血鈣降低（21.1%）、白細胞計數降低（21.1%）和心電圖 T 波及 ST-T 改變（20.1%）。
重要不良反應
肝臟功能異常
在407例接受索凡替尼起始劑量為300mg的患者中，肝臟功能異常主要表現為血膽紅素升高、天門冬氨酸氨基轉移酶升高及丙氨酸氨基轉移酶升高，多為 1～2級，見表4；≥3級事件的發生率為13.3%，因肝臟功能異常而永久停藥的發生率為3.4%，因肝臟功能異常而暫停用藥的發生率為5.9%，因肝臟功能異常而減量用藥的發生率為 2.9%。有 1 例（0.2%）因肝損傷死亡。
出血
在407例接受索凡替尼起始劑量為300mg的患者中，出血主要表現為血尿、牙齦出血及便血，多為1～2級，見表4；≥3級事件的發生率為3.4%，主要為消化道出血（1.5%）和腦出血（0.5%）；因出血而永久停藥的發生率為 2.2%，因出血而暫停用藥的發生率為 3.9%，因出血而減量用藥的發生率為 2.0%。有2例（0.5%）患者因出血死亡，分別為大腦出血和瀰漫性血管內凝血（各1例）。
高血壓
在407例接受索凡替尼起始劑量為300mg的患者中，高血壓多為1～2級，常在服藥後2周出現，見表4；≥3級事件的發生率為29.5%，有1例（0.2%）高血壓急症，因高血壓而永久停藥的發生率為 1.0%，因高血壓而暫停用藥的發生率為 4.7%，因高血壓而減量用藥的發生率為 6.1%。
蛋白尿
在407例接受索凡替尼起始劑量為300mg的患者中，蛋白尿多為1～2級，常在服藥後4周出現，見表4；≥3級事件的發生率為15.2%，因蛋白尿而永久停藥的發生率為3.2%，因蛋白尿而暫停用藥的發生率為 12.0%，因蛋白尿而減量用藥的發生率為15.0%。
禁忌
對本品任何成分過敏者禁用。
嚴重活動性出血、活動性消化道潰瘍、未癒合的胃腸穿孔或消化道瘺患者禁用。重度肝功能不全患者禁用。妊娠、哺乳期婦女禁用。
注意事項
肝臟功能異常
臨床研究中觀察到本品可能引起血膽紅素升高、轉氨酶升高及肝臟功能異常，並有肝損傷死亡病例。（見【不良反應】）
在本品用藥前需檢測肝功能（轉氨酶和膽紅素），治療的前兩個月建議每兩周監測肝功能，之後每月或根據臨床需要監測肝功能。當患者在用藥期間出現轉氨酶升高或膽紅素升高或其它肝損傷的臨床表現時，應及時暫停、減量或停用本品，積極實施保肝處理並提高肝功能監測頻率至每周一次或兩次，直至轉氨酶和 / 或膽紅素恢復到≤1 級或用藥前水平（見【用法用量】）。
因本品尚無肝功能不全患者的臨床數據，輕中度肝功能不全患者須在醫生指導下慎用本品並嚴密監測肝功能，重度肝功能不全患者禁用。
出血
臨床研究中觀察到本品可導致出血或增加出血的風險，有出血導致死亡病例。（見【不良反應】）
服用本品的患者應關注用藥後的出血症狀和體徵，包括體表出血點、淤血，口腔牙齦等部位出血以及咯血等，將出血情況及變化及時報告醫生。
臨床醫生用藥時應密切關注患者出血風險，定期監測患者的血常規和凝血指標，尤其對在治療期間需服用抗血小板、抗凝、抗血栓及其他可能增加出血風險藥物的患者，需增加血小板及凝血指標的監測頻率。
一旦患者出現需要緊急醫學干預或≥3級的出血，應立即停用本品並及時就醫。（見【用法用量】）
高血壓
臨床研究中觀察到本品可導致高血壓，有高血壓危象的病例報告。（見【不良反應】）
臨床研究中，血壓經過標準抗血壓治療通常可得到良好的控制。3級的高血壓經過積極降血壓處理或劑量調整後可恢復至≤1級或用藥前水平。
在本品用藥前和用藥期間需將患者血壓控制至140/90mmHg以內；治療期間需常規監測血壓，有臨床症狀時可增加血壓測量頻率，對於劑量暫停或減量後血壓控制不佳者，建議就醫調整降壓藥物或停止本品治療，避免高血壓危象。
蛋白尿
臨床研究中觀察到本品可增加蛋白尿的風險。（見【不良反應】）
臨床研究中，3級的蛋白尿經過劑量調整（見【用法用量】）及積極對症處理可恢復至1級或用藥前水平。
本品用藥期間，患者需定期檢查尿常規，必要時進行24小時尿蛋白定量檢查。當本品用於腎功能不全患者時，應密切監測尿蛋白和腎功能。
腎功能損傷
臨床研究中觀察到本品可增加腎功能損傷（包括急性腎功能損傷、腎衰、腎病綜合徵等）的風險，尚無5級事件的病例報告。（見【不良反應】）
在本品用藥前需檢測尿常規和腎功能（血肌酐和尿素氮 / 尿素），治療期間需定期監測尿常規和腎功能。當患者在用藥期間出現血肌酐升高2倍以上或尿量減少時，應及時暫停、減量或停用本品。（見【用法用量】）
因本品尚無中重度腎功能不全患者的臨床數據，中重度腎功能不全患者應慎用本品。
動脈血栓 / 靜脈血栓
臨床研究中觀察到動脈血栓或靜脈血栓事件的個例報告，各有1例患者報告≥3級事件。
在本品治療期間，需嚴密關注有動靜脈血栓高風險因素（包括老齡、長期臥床、高血壓、糖尿病、心肌缺血及梗死、腦缺血及梗死等）的患者，一旦檢查發現動靜脈血栓或出現動 / 靜脈血栓或卒中症狀需立即停用本品並即刻就醫。
可逆性後部腦病綜合徵
臨床研究中觀察到可逆性後部腦病綜合徵（PRES）的單例病例報告。PRES的體徵和症狀包括癲癇發作、頭痛、精神狀態改變、視力障礙或皮質盲，伴隨或不伴隨高血壓。PRES的診斷通常需要腦部磁共振成像（MRI）證實。對於疑似PRES的患者，應停用本品，對其他醫學症狀積極採取支持性醫學措施。
胃腸道穿孔
胃腸道穿孔是消化道惡性腫瘤患者重要的併發症。在臨床研究中觀察到單例胃腸穿孔和腹膜炎的病例報告。
在本品治療期間，需嚴密關注存在胃腸道穿孔風險的患者，如疑似出現或已發生胃腸穿孔應立即停用本品，及時救治。突發的上腹部劇烈疼痛、呈持續性刀割樣、燒灼樣痛，並擴散到全腹等是消化道穿孔的常見症狀，患者若出現上述症狀，應立即停用本品並就醫。
對於存在未癒合的胃腸穿孔或消化道瘺的患者，須避免使用本品。
傷口癒合延遲
抗血管生成類藥品可能抑制或妨礙傷口癒合，臨床研究中觀察到單例傷口癒合延遲的病例報告，建議對治療期間需接受外科手術的患者暫停使用本品。在術後或創傷後，須經醫生判斷傷口完全癒合後方可恢複本品治療。
對駕駛和操縱機器的影響
目前尚無關於本品對駕駛或操縱機器的能力影響的研究。如果患者在本品治療期間出現影響其注意力和反應的症狀，建議其在症狀消除後再駕駛或操縱機器。
孕婦及哺乳期婦女用藥
避孕
必須告知育齡婦女本品可能傷害胎兒。育齡婦女服用本品前需做妊娠檢查以排除妊娠。
育齡婦女需在治療期間和治療後1個月內確保有效避孕。
男性患者需在治療期間和治療後3個月內確保有效避孕。
妊娠
目前尚無本品對孕婦影響的臨床研究。根據其作用機制，當孕婦服用本品時，可能導致對胎兒的傷害。在大鼠發育毒性研究中，當母體暴露量低於臨床推薦劑量的人體暴露量時，觀察到索凡替尼有致畸性、胚胎毒性和胎仔毒性。因此，妊娠期間禁止使用本品。
哺乳
目前尚不明確本品是否經人乳汁排泄。由於大多數藥物經乳汁排泄，故不能排除本品對哺乳嬰兒的風險。本品治療期間，必須停止哺乳。
生育力
目前尚無關於本品影響人類生育力的數據。動物研究的結果表明，索凡替尼可能會損害雄性或雌性生育力。
兒童用藥
目前尚無本品用於18歲以下兒童或青少年患者的臨床數據，不建議服用本品。
老年用藥
目前索凡替尼所有臨床研究中，共有87例老年患者（≥65歲）接受了索凡替尼治療，占總暴露人群的 17.9%。與 <65歲患者比較，老年患者的嚴重不良事件和導致停藥的不良事件的發生有增加，分別增加8.4%和6.5%。
建議老年患者應在醫生指導下慎用本品，無需調整起始劑量。
藥物相互作用
目前尚無本品藥物相互作用的臨床資料。
臨床前體外試驗表明，索凡替尼主要通過細胞色素 P450（CYP450）酶 CYP3A4/5代謝，對 CYP450 酶未見明顯的誘導及可逆抑制作用，但對 CYP3A4/5 有較強的時間依賴性抑制作用。服用索凡替尼期間，患者應避免或慎重合併使用 CYP3A4/5 抑制劑、誘導劑或底物，如需合用應密切監測不良反應。
索凡替尼對轉運體 P- 糖蛋白（P-gp）和乳腺癌耐藥蛋白（BCRP）均有抑制作用。患者應避免或慎重合併使用P-gp或BCRP底物，如需合用應密切監測不良反應。
質子泵抑制劑對索凡替尼口服吸收的影響目前尚無臨床研究數據，有待進一步研究。
藥物過量
目前尚不清楚過量服用本品可能產生的危害。臨床研究中，個別患者發生了單次的藥物過量，無重要的安全性發現。
本品用藥過量沒有特定的解毒藥。如疑似藥物過量，應立即停用本品，對患者進行密切觀察，必要時採取最佳支持治療。
藥品研究數據
SANET-ep臨床研究數據顯示：相較安慰劑組患者的3.8個月，索凡替尼治療組患者中位無進展生存期（PFS）顯著延長為9.2個月，提升了2.4倍。此外，索凡替尼降低非胰腺NET患者的疾病進展或死亡風險達67%。
SANET-p研究結果表明：與安慰劑相比，索凡替尼治療組患者的中位PFS達到了10.9個月（10.9個月對3.7個月）。
醫保信息
索凡替尼膠囊獲新增納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄(2021年)》。
開發計畫
索凡替尼在全球範圍內獲批開展多項實體瘤相關的臨床試驗。
企業名稱
和記黃埔醫藥（上海）有限公司
生產企業
和記黃埔醫藥（蘇州）有限公司
