系統研究分子機械力調控的T細胞激活

《系統研究分子機械力調控的T細胞激活》是依託浙江大學，由尹巍巍擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：系統研究分子機械力調控的T細胞激活
• 依託單位：浙江大學
• 項目負責人：尹巍巍
• 項目類別：青年科學基金項目

項目摘要

T細胞是自適應免疫系統的核心調控細胞及重要功能執行細胞。T細胞的激活是一個由生物力學、生物化學、生物物理等多種因素共同參與調控的複雜生物反應過程。最新的研究表明，分子機械力不僅對T細胞的激活有重要的調控作用，而且其本身的產生與調控也受到T細胞激活過程的影響。然而，分子機械力究竟如何動態調控T細胞激活，其與T細胞激活過程又怎樣動態相互作用，這些問題尚不清楚。針對這些科學問題，本課題欲採用系統生物學的研究思路，融合數學建模、計算機仿真及單分子生物力學實驗等多種研究手段，建立描述分子機械力調控T細胞激活的系統模型。通過對該模型的特性分析及大量蒙特卡羅計算機仿真，進一步清晰揭示分子機械力在T細胞激活過程中的動態調控功能，並探尋可能調控分子機械力產生的最優機制。最後，本課題將通過在螢光生物膜力學探針系統上進行的單分子生物力學實驗，來驗證系統模型的部分理論預測，以評估所獲系統模型的有效性。

結題摘要

TCR的抗原識別及T細胞激活機制一直是免疫學領域的重點及難點問題。本項目採用了數學建模、計算機仿真與單分子生物實驗相結合的系統生物學方法，對分子機械力調控TCR抗原識別及T細胞激活的多重機制進行了深入研究。通過構建、比對kinetic proofreading model(KPR)以及KPR rebinding模型的系統特性及參數範圍，我們發現KPR rebinding模型具有更優的系統性能，大量仿真結果表明它能夠充分反映分子機械力對pMHC與TCR互作的兩種不同調控機制：catch-bond和slip-bond。通過採用單分子磁鑷實驗，我們發現分子機械力對Lck構象及活性也具有調控作用，因此，我們進一步構建了帶有輔受體CD8和Lck的KPR rebinding 模型，並通過一系列計算機仿真分析了相關參數對系統性能的影響。採用典型 pMHC 配體與 TCR 結合的2D動力學參數對帶有輔受體的 KPR-rebinding 模型進行驗證，仿真結果基本符合實驗觀測，這充分表明我們所構建的KPR rebinding模型對分析T細胞激活系統具有一定的有效性。此外，我們還將構建的KPR rebinding模型套用於natural kill（NK）細胞NKG2D受體與其配體相互作用的研究中，發現TCR-pMHC的激活模型也能很好地解釋NK細胞的激活調控，這進一步說明我們所構建的激活模型具有很好的普適性，後續可以運用到其它類似的系統研究中作中。