糖調節蛋白78誘導耐受性DC形成的研究

《糖調節蛋白78誘導耐受性DC形成的研究》是依託華中科技大學，由雷萍擔任項目負責人的青年科學基金項目。

基本介紹

• 中文名：糖調節蛋白78誘導耐受性DC形成的研究
• 項目類別：青年科學基金項目
• 項目負責人：雷萍
• 依託單位：華中科技大學

中文摘要

樹突狀細胞在免疫調節中扮演著免疫應答和免疫耐受的雙重角色，如何誘導耐受性DC的形成、從而誘導免疫耐受是研究熱點。課題組前期工作提示，增加糖調節蛋白78(Grp78)在胰島β細胞的表達不僅可以保護細胞抵抗凋亡，還可誘導免疫負調細胞的形成，參與免疫調節。而細胞在應激狀態下亦可高表達Grp78，不僅限於胞內，還可分泌Grp78至胞外微環境中，調節內皮細胞及DC的功能。但Grp78調節免疫功能的作用機制尚不清楚。本課題擬在前期研究工作的基礎上，體外研究分泌型Grp78對耐受性DC、Tregs的誘導分化作用，尋找Grp78在DC細胞膜表面的結合受體；體內研究Grp78輸注以及Grp78誘導的耐受性DC輸注對小鼠皮膚移植物存活的的影響，明確Grp78是否參與誘導移植耐受，為體內外誘導耐受性DC的形成、從而誘導免疫耐受治療自身免疫性疾病、超敏反應以及研究腫瘤免疫逃逸機制等提供科學的理論基礎與實驗數據。

結題摘要

背景：樹突狀細胞在免疫調節中扮演著免疫應答和免疫耐受的雙重角色。如何誘導耐受性DC的形成、從而誘導免疫耐受是研究熱點。細胞在應激狀態下可高表達Grp78，不僅限於胞內，還可分泌Grp78至胞外微環境中，調節內皮細胞及DC的功能。但Grp78調節免疫功能的作用機制尚不清楚。 方向：體內外研究Grp78誘導的DC的免疫調節功能。 主要內容：體外研究分泌型Grp78對耐受性DC的誘導分化作用，尋找Grp78在DC細胞膜表面的結合受體；體內研究Grp78誘導的耐受性DC輸注對NOD小鼠病程的影響， 重要結果：Grp78可以保護細胞抵抗凋亡；分泌型Grp78能誘導耐受性DC的形成，該tDC能通過誘導調節性T細胞的形成、抑制T細胞增殖、促進T細胞凋亡的方式參與免疫調節；Grp78與DC、BMDC細胞膜的結合與TLR2有關。 關鍵數據：Grp78作為一種應激性蛋白，處於缺氧、營養剝奪、酸中毒等微環境中的實體瘤細胞能上調其表達，在胞內通過抑制caspase-3的活化保護細胞抵抗凋亡，介導肝癌細胞系HepG2細胞抵抗化療藥物順鉑誘導的凋亡；survivin的干擾會導致Grp78的表達上調，從而部分抵消survivin siRNA的促凋亡作用，survivin+Grp78聯合干擾誘導腫瘤細胞凋亡的效果優於survivin或Grp78的單基因干擾。應激分泌至細胞外微環境中的Grp78能誘導小鼠骨髓來源的單核細胞(BMDC)分化為耐受性DC(tDCs)，與immDC相比，該tDCs的功能更穩定。Grp78處理的tDCs能誘導耐受性T細胞(Treg)的形成，抑制T細胞增殖，促進T細胞的凋亡，從而發揮免疫調節作用。GST Pulldown初步結果顯示Grp78在DC細胞膜表面的結合受體為TLR2。 科學意義：明確Grp78參與誘導免疫耐受，為體內外誘導耐受性DC的形成、從而誘導免疫耐受治療自身免疫性疾病、超敏反應以及研究腫瘤免疫逃逸機制等打下基礎。