《糖基化終產物對角質形成細胞MMP-9的調控作用及其機制》是依託中山大學，由楊川擔任項目負責人的面上項目。
基本介紹
- 中文名：糖基化終產物對角質形成細胞MMP-9的調控作用及其機制
- 項目類別：面上項目
- 項目負責人：楊川
- 依託單位：中山大學
中文摘要,結題摘要,
中文摘要
組織蛋白金屬蛋白酶-9（MMP-9）是抑制糖尿病皮膚創面癒合的重要因子之一。研究表明糖尿病鼠MMP-9可以明顯地延長皮膚癒合的時間。我們最近發現，糖基化終產物（AGEs）可以增加角質形成細胞MMP-9分泌。但AGEs是如何促進角質形成細胞的MMP-9分泌，目前尚不清楚。文獻複習提示在一些靶細胞中MMP-9基因表達上調是由啟動子順式作用元件激活而實現的。預實驗提示AGEs也可以通過與MMP-9啟動子順式作用元件作用並激活轉錄。因此，我們提出AGEs促進角質形成細胞MMP-9表達的機理是其通過直接與MMP-9的順式作用元件結合併觸發MMP-9轉錄。本項目研究有望揭示AGEs刺激角質形成細胞MMP-9的新機理，為確立MMP-9作為糖尿病足創面治療的新靶點提供更充分的科學依據。
結題摘要
糖尿病足是指與下肢遠端神經異常和不同程度的周圍血管病變相關的足部感染、潰瘍、和（或）深層組織破壞，是一種常見的糖尿病慢性併發症。臨床觀察發現糖尿病患者的皮膚極易損傷，而且損傷後往往遷延不愈，反覆發作，形成頑固難愈性潰瘍。研究提示除了下肢血管與神經病變、繼發感染等因素外，傷口癒合微環境的改變在糖尿病足難愈潰瘍的發生機制中所起的作用越來越受到關注，基質金屬蛋白酶(MMPs) 是一組Zn2+依賴的內肽酶，是降解細胞外基質的一類重要的蛋白水解酶類。已證實MMPs表達異常，尤其MMP-9表達異常，是糖尿病皮膚創口難愈的重要原因。但其表達異常的原因不清楚。 研究目標：晚期糖基化終末產物（AGEs）可以激發人角質形成細胞釋放MMP-9增加；而且這個作用是通過調控MMP-9轉錄實現的；AGEs是否可以直接與MMP-9轉錄調控順式元件結合而調控MMP-9的轉錄；角質形成細胞MMP-9基因順式作用元件中NF-KB、SP-1、AP-1區域在AGEs刺激下對MMP-9轉錄表達的作用；角質形成細胞信號通路在AGEs對MMP-9基因啟動中的作用； 研究結果：（1）證明AGEs與角質形成細胞MMP-9基因上游順式作用元件直接結合且可以調控MMP-9轉錄表達；（2）轉錄因子SP1與MMP-9上游順式作用元件可以直接結合；（3）這個作用是通過甲羥戊酸通路，且涉及MMP-9上游啟動子的DNA去甲基化，尤其是-562bp是最關鍵的位點。 結論：AGE-BSA可以使角質形成細胞MMP9分泌增加，這種作用是通過甲羥戊酸通路起作用，而MMP9啟動區-562bp是關鍵位點，其去甲基化可以明顯增加MMP9的分泌。
