米那普侖

米那普侖其化學名稱 為(1R,2S)-rel-2-氨甲基-N,N-二乙基-1-苯基環丙甲醯，分子式為C15H22N2O，分子量為246.34800，是一種新型的特異性5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺上腺上腺素（NE）的再攝取抑制劑。

基本介紹

• 中文名：米那普侖
• 外文名：MILNACIPRAN
• CAS號：92623-85-3
• 分子式：C15H22N2O

化合物簡介

基本信息

中文名稱：米那普侖

英文名稱：MILNACIPRAN

英文別名：MILNACIPRAN HYDROCHLORIDE;TOLEDOMIN;MILNACIPRAN HYDROCHL;MIDALCIPRAN HYDROCHLORIDE;TN-912;IXEL;MILNACIPRAN HCL;Milnacipran-d10;MIDALCIPRAN;

CAS號：92623-85-3

分子式：C₁₅H₂₂N₂O

結構式：

分子量：246.34800

精確質量：246.17300

PSA：46.33000

LogP：2.47170

物化性質

密度：1.077g/cm

熔點：228-228.5ºC

沸點：393ºC at 760mmHg

閃點：191.5ºC

折射率：1.553

儲存條件：2-8ºC

化合物相關藥品說明

劑型

1.片劑：25mg/片；50mg/片。

2.米那普侖膠囊劑：25mg/粒；50mg/粒。室溫保存。

藥理作用

米那普侖是一種新型的特異性5-羥色胺（5-HT）和去甲腎上腺上腺上腺素（NE）的再攝取抑制劑（SNRI），可同時抑制神經元對5-HT和NE的再攝取，從而使突觸間隙的遞質濃度增高，促進突觸傳遞功能而發揮抗抑鬱作用。米那普侖對腦內5-HT受體及NA受體具有高親和力，可明顯增加腦細胞外5-HT和NA的濃度，而對α-腎上腺素受體、毒蕈鹼受體和H1組胺受體無親和力，對單胺氧化化酶活性也沒有影響。

毒理研究

鹽酸米那普侖Ames試驗、染色體畸變試驗和小鼠微核試驗結果均為陰性。

生殖毒性：生殖能力與早期胚胎髮育毒性試驗中，大鼠經口給予鹽酸米那普侖5、20、80mg/kg，高劑量組服藥後出現流涎，中高劑量組體重增長減輕，其他未見異常。胚胎一胎仔發育毒性試驗中，妊娠大鼠經口給予鹽酸納米普侖10、40、150mg/kg，高劑量組動物可見眼瞼下垂、俯臥、自發活動減少、陰道出血、腹部和泌尿生殖器周圍玷污、流涎及間歇性痙攣，胎仔死亡率增高。低劑量組雌性胎數尾短，中劑量組胎仔、雌性胎鼠體長、尾長值減低。高劑量組雄性比例升高，外觀異常率增加。圍產期毒性試驗中，5mg/kg以上劑量組母鼠妊娠體重減輕、黃體數減少，死產率增高。F1代大鼠體重增長緩慢，存活指數降低，下門齒萌出延遲。

依賴性：動物實驗結果顯示，鹽酸納米普侖在正常猴未見軀體和心理依賴性的產生。

藥代動力學

米那普侖口服吸收迅速，生物利用度為85%，達峰時間（Tmax）為0.5～4h，血漿蛋白結合率約為13%，按每次25～100mg每日2次給藥時，其血藥濃度與給藥劑量呈線性關係。主要通過葡萄糖醛酸結合而代謝，90%經腎臟排出（其中50%～60%為藥物原形），經糞便排出量不足5%。

尚無中國人的藥代研究資料。根據文獻報導日本人的藥代情況如下：

1. 血中濃度（1） 單次給藥健康成年男子餐後單次口服鹽酸納米普侖12.5~100mg（各組n=5）時的血漿中原型藥物濃度在2~3小時後達到最高值，以半衰期約8小時速度逐漸減少，藥代動力學參數如下：另外，健康老年男性（66-76歲，n=8）餐後單次口服鹽酸納米普侖15mg時的血漿中原型藥物濃度（AUC）與健康成年男子（n=8）比較，明顯增加。藥代動力學參數如下：（2） 多次給藥健康成年男子（n=4）餐後多次口服鹽酸米那普侖25mg，1天2次，給藥8天。此時血漿中原型藥物的濃度第五天達穩態。末次給藥時Cmax為初次給藥時的1.4倍。Tmax、T1/2β無變化。（3） 飲食的影響健康成年男子（n=8）於空腹及餐後單次口服給藥，檢測飲食的影響，結果空腹給藥時Cmax 32.3±7.3ng/ml，明顯低於餐後給藥時Cmax 39.3±8.1ng/ml。Tmax、T1/2β,AUC無變化。
2. 蛋白結合律男子（n=3）餐後單次口服鹽酸納米普侖100mg時的血漿蛋白結合率在給藥2小時為36.3%，給藥5小時為38.5%。
3. 代謝、排泄男子（n=5）三後單次口服鹽酸納米普侖50mg、，研究其代謝及排泄情況的結果，血漿及尿中原型藥物倍大量檢出，還存在其他的葡糖醛酸結合物，脫乙基化合物及脫乙基葡糖醛酸結合物。在給藥後48小時原型藥物及代謝物合計約85%由尿中排泄。
4. 腎功能及肝功能損傷患者的血中濃度（參考外國人數據）腎功能損傷患者（n=8）單次口服鹽酸米那普侖50mg，血漿濃度比健康成人（n=6）高，AUC及T1/2β等的藥代動力學參數有明顯差異。肝功能損傷患者（n=11）餐後單次口服鹽酸米那普侖50mg時的藥代動力學參數與健康成年人（n=6）相比可見，Cmax上升，AUC增加，T1/2β延長，但無顯著差異。文獻報導西方人的藥代情況為：
5. 吸收：米那普侖口服吸收良好。以游離態吸收占85%。其吸收不收飲食影響。與口服2小時後打血漿峰度（Cmax）。單次給藥50mg時，血漿峰濃度為120ng/ml。當劑量升至200mg時其血漿峰值濃度成比例增長。與單次給藥相比，重複給藥2—3天后，達穩態濃度，此時血漿藥物濃度升至Cmax的70%~100%（Cmax=216ng/ml）。個體差異很小。
6. 分布：血漿蛋白結合率很低（13%），且不飽和。米那普侖的分布容積約為5L/kg，整體清除率為40L/h。1/2藥物由腎清除，其餘藥物經腎外途徑清除。
7. 生物轉化：米那普侖的代謝產物大部分與葡萄糖醛酸結合，也存在少量活性代謝產物，但無臨床意義。
8. 排泄：米那普侖血漿半衰期約為8小時，大部分經腎臟排泄（給藥劑量的90%），同時伴有原型藥物經腎小管分泌。重複給藥時，米那普侖需停藥危險人群：肝功能不全者：在肝功能不全患者，米那普侖代謝參數沒有明顯改變。腎功能不全者：在腎功能不全患者，米那普侖的代謝將根據腎功能狀況成比例的延長。65歲以上患者：米那普侖的藥代參數在老年西方人沒有明顯改變，但在日本老年人AUC有明顯改變，因此應慎重考慮因年齡因素引起的腎功能變化和藥代形式的變化。

適應證

治療抑鬱症。

禁忌證

1.對米那普侖過敏者禁用。

2.正在使用單胺氧化化酶抑制劑（MAOI）的患者禁用。

3.尿路梗阻患者（如前列腺疾病患者）禁用。

4.哺乳期婦女禁用。

注意事項

1.高血壓及其他心血管疾病患者慎用。

2.肝腎功能不全者慎用。

3.腦部器質性疾病患者慎用。

4.青光眼或眼內壓增高的患者慎用。

5.孕婦、老年人、兒童慎用。

6.米那普侖禁止與MAOI或舒馬普坦合用。使用MAOI者至少停藥2周后方可使用米那普侖，或停用米那普侖2～3天再使用MAOI。

7.用藥後不可從事駕駛汽車等危險性的機械操作。

8.出現Malin綜合徵、5-HT綜合徵、痙攣或白細胞減少時，應停止用藥，並給予補液等對症、支持治療。

9.治療期間應定期檢查肝功能及血生化。

孕婦及哺乳期婦女用藥

1．對於孕婦或有妊娠可能性的婦女，只有在判斷治療的益處高於危險性時方給藥（大鼠口服給藥試驗，發現藥物在胎仔中的濃度與母體血液中的濃度相同，動物圍產期及哺乳期給藥試驗發現死亡率增加．）

2.一般對哺乳婦女不要給藥,不得已給藥時,應停止哺乳(大鼠口服給藥試驗,發現乳汁中的濃度是血漿中的濃度的三倍。）

老年用藥：

老年患者的藥代動力學試驗表明，血中濃度上升，藥物消除有延遲的趨勢，故應觀察患者狀態同時謹慎給藥。有報導低血鈉、抗利尿激素分泌異常綜合症的不良反應主要發生在老年人。

不良反應

不良反應出現在服用米那普侖的第一周內，可持續至第二周，隨後將逐漸減弱，抑鬱症狀將改善，不良反應一般較溫和，很少需要停止治療。

單獨用藥或與其他精神類藥物合用時最常見的不良反應主要是眩暈，出汗、焦慮、發熱和排尿困難，需要

別關注的重要不良反應有：

1)惡性綜合症（syndrome malin)(發生率不足0.1%）

呆滯少動，高度的肌肉僵硬，吞咽困難、心動過速、血壓變化、出汗等不良反應，繼而出現持續性發熱的惡性綜合徵,出現這種症狀時取停止給藥，應采降低體溫、補充水份等適宜的辦法處理。

2）5-HT綜合症（發生率不明）

因5-HT綜合症出現神志錯亂、出汗、幻覺、反射亢進、肌陣攣、顫慄、心動過速、震顫、發熱、協調異常等症狀時，應停止給藥。

3）痙攣(發生率不足0.1%）

因痙攣出現異常情況時，應停止給藥，採用適當的辦法處理。

4）白細胞減少（發生率不明）

可能發生白細胞減少，故要隨時進行血液檢驗，一旦發生異常，應停止給藥，採用適當的辦法處理。

5）重度皮膚損傷（發生率不明）

可能引起皮膚黏膜眼綜合症(Stevens-Johnson syndrome)等嚴重皮膚損傷，故要充分觀察，一旦有發熱，紅斑、瘙癢感、眼充血、口腔炎等時。應停止給藥，採用適當的辦法處理。

6)抗利尿激素異常分泌綜合症(SIADH)

可能引起低鈉血症、低滲透壓血症、高鈉尿、高張尿，意識障礙等抗利尿激素分泌異常綜合症，有食欲不振，頭痛，噯氣、嘔吐、、全身疲倦感等症狀時，要進行電解質檢查，發現異常，則應採取停止給藥，限制水分攝取等適當的辦法處理。

7）肝功能障礙、黃疸(發生率不足0.1%）

由於AST(GOT),ALT(GPT),Y-GPT的上升，可能引起肝功能的障礙，黃疸，因此要密切觀察，一旦發生異常，應立即停藥，採用適當的方法處理。

一般不良反應：噁心、嘔吐、口乾、便秘、震顫、心悸、煩躁不安、頭痛、蕁麻疹、皮疹、斑丘疹或紅斑、瘙癢症。

需提醒患有心血管疾病或同事接受心臟治療的患者，常見的心血管系統的不良反應可能加重（例如高血壓、低血壓、體位性低血壓、心動過速或心悸）、

少見的不良反應：

與其他藥物合用時可出現5-羥色胺綜合症（參見相互作用）：

轉氨酶輕度升高，停藥後回復正常；

尿瀦留（參見使用注意）；

抽搐，特別是有癲癇病史者（參見使用注意）；

睪丸痛，射精障礙。

罕見的不良反應：

低鈉血症（參見使用注意）；

瘀斑、皮下或黏膜出血（參見使用注意）；

此外，一些不良反應與抑鬱症本身有關：

加重抑鬱症的情緒低下狀況，可伴有自殺傾向；

可有情緒低下轉為躁狂症狀；

在精神疾病患者可出現譫妄症狀；

陣發性焦慮症狀（同時服用精神興奮性抗抑鬱藥時）。

用法用量

成人 初始劑量為每日50mg,逐漸增至每日100mg,一日2-3次，餐後口服，遵照醫囑，可根據年齡和症狀適當增減劑量，需要調整劑量時，可參看下表所列腎功能情況進行。

療程：

抗抑鬱藥對症治療，同所有抗抑鬱治療一樣，米那普侖一般在服藥1-3周后才顯效。停藥時應逐漸減量停藥。

合併其他精神藥物治療：

治療初期可合併鎮靜藥和抗焦慮藥，以防焦慮症狀的出現或加重。然而，抗焦慮藥不能避免患者的自殺企圖。

藥物相互作用

1.與MAOI或其他抗抑鬱藥合用，可出現多汗、步態不穩、全身抽搐、異常高熱、昏迷等。

2.與巴比妥類、乙醇合用，有相互增效的可能，故不宜合用。

3.與卡馬西平合用，米那普侖的血藥濃度輕微降低，當需要長時間給藥時，建議監測血藥濃度。

4.與鋰鹽、勞拉西泮合用未見明顯相互作用。

藥物過量：

過量使用

米那普侖過量使用時可出現超劑量反應，此時，嘔吐效應可明顯減輕過量服用的危險。

用量在200mg時可出現噁心、出汗和便秘（發生率》10%）。

單藥服用用量在800mg-1g時主要症狀為：嘔吐、呼吸困難(呼吸暫停）和心動過速。

用量高達1.9-2.9g，並與其它藥物合用時（尤其是苯二氯䓬類），則可能出現：睏倦、高碳血酸症和意識障礙，未見心臟毒性。

過量服藥的處置方法：無特效解毒劑。需對症治療，應儘快採取洗胃、服用活性炭等方法，至少持續觀察24小時。