米托坦

米托坦白色結晶固體。分子式為C14H10Cl4，分子量為320.04100熔點76-78℃。溶於乙醇和四氯化碳。密度為1.372 g/cm3，熔點為77-78 °C(lit.)，沸點為398.9ºC at 760 mmHg，閃點為194.2ºC，庫房低溫通風乾燥。

基本介紹

• 中文名：米托坦
• 外文名：Mitotane
• CAS NO： 53-19-0
• 分子式： C14H10CL4
• 分子量：320.04100

化合物簡介

基本信息

中文名稱：米托坦

中文別名：2,4'-滴滴滴;2,4'-滴滴滴;O,Pˊ-滴滴滴;O,Pˊ-滴滴滴;氯苯二氯乙烷;

英文名稱：1-chloro-2-[2,2-dichloro-1-(4-chlorophenyl)ethyl]benzene

英文別名：2,4'-Ddd;Khlodithan;Chlodithan;Chloditan;Lysodren;

CAS號：53-19-0

MDL號：MFCD00000850

EINECS號：200-166-6

RTECS號：KH7880000

BRN號：2056007

PubChem號：24855696

分子式：C₁₄H₁₀Cl₄

分子量：320.04100

結構式：

精確質量：317.95400

LogP：5.92900

物化性質

外觀與性狀：結晶固體

密度：1.372 g/cm³

熔點：77-78°C(lit.)

沸點：398.9ºC at 760 mmHg

閃點：194.2ºC

儲存條件：庫房低溫通風乾燥

分子結構數據

1、摩爾折射率：79.65

2、摩爾體積（m3/mol）：233.1

3、等張比容(90.2K)：602.7

4、表面張力(dyne/cm)：44.6

5、極化率(10-24cm3)：31.57

計算化學數據

1.疏水參數計算參考值（XlogP）:6.2

2.氫鍵供體數量:0

3.氫鍵受體數量:0

4.可旋轉化學鍵數量:3

5.互變異構體數量:無

6.拓撲分子極性表面積0

7.重原子數量:18

8.表面電荷:0

9.複雜度:248

10.同位素原子數量:0

11.確定原子立構中心數量:0

12.不確定原子立構中心數量:1

13.確定化學鍵立構中心數量:0

14.不確定化學鍵立構中心數量:0

15.共價鍵單元數量:1

生產方法

一般由鄰溴氯苯製得。

用途

用於治療腎上腺皮質癌及其遷移性癌,也可用於腎上腺皮質增生或腫瘤所致的皮質醇增多症。

藥理作用

O，P′-DDD為細胞抑制劑和殺蟲劑。Haller等於1945年合成DDD(滴滴滴，二氯二苯二氯乙烷，氯苯二氯乙烷)，是一種和DDT(滴滴涕，二氯二苯三氯乙烷)同類化合物。20世紀40年代末Nelson和Woodard在用DDD餵飼狗的實驗中發現此藥可導致嚴重的腎上腺皮質萎縮，但在早期臨床試驗中未發現它對人的腎上腺有作用。Gueto和Brown在1958年的研究中發現工業用DDD是由二種同分異構體P，P-DDD(對，對滴滴滴)和O，P-DDD(鄰對滴滴滴)組成的混合物，實驗發現O，P′-DDD對腎上腺皮質有毒性作用，而DDD的主要成分P，P′-DDD則無此作用。Bergenstal等1960年首先報導了O，P′-DDD治療轉移性腎上腺皮質癌的臨床試驗。對狗的研究發現O，P′-DDD能選擇性地對腎上腺皮質細胞的線粒體產生直接細胞毒作用，使皮質束狀帶及網狀帶細胞萎縮、壞死，但不影響球狀帶，所以醛固酮分泌不受影響；對ACTH分泌沒有影響，但可阻斷ACTH對腎上腺皮質的刺激作用，可加速腎上腺皮質激素在周圍組織中的滅活。用藥後尿中氫化可的松及代謝產物迅速減少。至於對O，P′-DDD選擇性作用於腎上腺皮質細胞的機制還不清楚。在動物實驗中，O，P′-DDD可使狗腎上腺的皮質腫瘤伴功能亢進的尿中增高的皮質激素降到很低的水平，並可使腫瘤明顯縮小。

藥動學

口服後給藥量的40%～60%由胃腸道吸收。一次給藥3～4h後血中藥物濃度達高峰。給藥劑量10%～25%以可溶於水的代謝物隨尿排出，60%以原形從糞便中排出。分布廣泛，主要貯存於脂肪組織中，停藥10周后仍可在血中測出藥物。

適應證

對不能手術切除或有遠處轉移的腎上腺皮質癌有效。客觀有效率為34%～61%，中位緩解期6～7個月。對功能性腎上腺皮質癌，可使皮質功能亢進症狀緩解，腫瘤縮小，延長生命。此外，也可用於腎上腺皮質增生或腫瘤所致的庫欣綜合徵（皮質醇增多症)。

藥物劑型與規格

1.膠囊：0.5g，1g；2.片劑：0.5g。

禁忌證

1.對本品過敏者禁用。2.孕婦、哺乳婦女禁用。

注意事項

1. 肝病患者慎用。
   
2. 毒副作用嚴重者出現腎上腺皮質萎縮、壞死，用藥期間為避免腎上腺皮質功能不足，可適當補充糖皮質激素。
   

不良反應

1. 主要為胃腸道反應，發生率79%，其中厭食24%，噁心39%，嘔吐37%，腹瀉31%。
   
2. 神經肌肉毒性49%，其中中樞神經抑制(嗜睡等)32%，頭暈15%，頭痛5%，精神錯亂3%，肌肉震顫3%，疲乏12%。
   
3. 皮膚病變15%，包括皮疹12%。
   
4. 眼毒性3%，包括視物模糊、復視、晶狀體混濁、視網膜病變等。
   
5. 泌尿生殖系統毒性2%，包括血尿、蛋白尿、出血性膀胱炎等。
   
6. 心血管毒性2%，可有高血壓、直立性低血壓、面部潮紅等。
   
7. 嚴重時腎上腺皮質萎縮、壞死。
   
8. 其他8%，高熱、全身疼痛等。
   

用法用量

1.每天6～15mg/kg，分3～4次口服，從小劑量開始逐漸增大到最大耐受量，其變化範圍每天2～16g，一般每天8～10g。2.如出現不良反應，則減少劑量，直到確定最大耐受量，治療應持續到出現臨床效果，有效後改為每天2～4g，4～8周為1個療程。如服用最大耐受量3個月仍無效，則停止治療。治療應在熟悉此藥的醫師指導下進行。

藥物相應作用

本品與華法林之間存在相互作用。

專家點評

本品口服方便，適用於腎上腺皮質癌的治療。中性緩解期6～7個月，對功能性腎上腺皮質癌，可使皮質功能亢進症狀緩解，腫瘤縮小，延長生命。

物質毒性

文獻、期刊報導的毒性作用試驗數據

編號	毒性類型	測試方法	測試對象	使用劑量	毒性作用
1	急性毒性	口服	成年男性	17 mg/kg/35W	1.行為毒性——嗜睡
2	急性毒性	口服	成年女性	800 mg/kg/4D	1.皮膚和附屬檔案毒性——皮炎 （全身暴露後）
3	急性毒性	口服	成年女性	11 mg/kg/15W	1.血管毒性——血壓調節能力下降; 2.血液毒性——正細胞性貧血; 3.血液毒性——紅細胞染色異常或影響有核紅細胞
4	急性毒性	口服	成年女性	14 mg/kg/22W	1.行為毒性——嗜睡; 2.胃腸道毒性——運動過度、腹瀉; 3.胃腸道毒性——噁心、嘔吐
5	急性毒性	口服	大鼠	>5 mg/kg	詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
6	急性毒性	口服	小鼠	>4 mg/kg	詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
7	急性毒性	口服	豚鼠	>5 mg/kg	詳細作用沒有報告除致死劑量以外的其他值
8	慢性毒性	口服	大鼠	8400 mg/kg/28D-I	1.血液毒性——血清成分發生變化 （如TP、膽紅素、膽固醇）; 2.生化毒性——抑制或誘導磷酸酶
9	慢性毒性	口服	狗	2800 mg/kg/28D-I	1.內分泌毒性——其他變化; 2.內分泌毒性——腎上腺重量發生變化; 3.生化毒性——抑制或誘導磷酸酶
10	慢性毒性	口服	狗	1400 mg/kg/2W-I	1.內分泌毒性——其他變化; 2.生化毒性——抑制或脫氫酶誘導
11	慢性毒性	腹腔注射	豚鼠	4200 mg/kg/14D-I	1.內分泌毒性——其他變化; 2.慢性病相關毒性——死亡
12	突變毒性		大鼠 細胞	10 ug/L
13	致癌性	口服	大鼠	10 mg/kg/52W-C	1.致癌性——可能致癌（根據RTECS標準）; 2.生殖毒性——睪丸腫瘤
14	致癌性	腹腔注射	大鼠	2500 mg/kg/7W-I	1.致癌性——可能致癌（根據RTECS標準）; 2.血液毒性——淋巴瘤，包括霍奇金病; 3.皮膚和附屬檔案毒性——腫瘤
15	致癌性	腹腔注射	小鼠	9750 mg/kg/26W-I	1.致癌性——可能致癌（根據RTECS標準）; 2.肺部、胸部或者呼吸毒性——腫瘤; 3.血液毒性——淋巴瘤，包括霍奇金病
16	生殖毒性	口服	成年男性	16 mg/kg，雄性配種 15 周前	1.生殖毒性——雄性生精功能異常 （包括遺傳物質，精子形態，精子活力和計數）; 2.生殖毒性——睪丸，附睪，輸精管發生變化
17	生殖毒性	口服	大鼠	250 mg/kg，雌性受孕 15-19 天后	1.生殖毒性——內分泌系統發育異常; 2.生殖毒性——泌尿系統發育異常
18	生殖毒性	皮下注射	小鼠	900 mg/kg，雌性受孕 6-14 天后	1.生殖毒性——影響產仔數; 2.生殖毒性——產生額外的胚胎結構 （如胎盤、臍帶）; 3.生殖毒性——胎兒毒性（如胎兒發育不良，但不至死亡）
19	生殖毒性	皮下注射	小鼠	900 mg/kg，雌性受孕 6-14 天后	1.生殖毒性——中樞神經系統發育異常; 2.生殖毒性——耳/眼發育異常; 3.生殖毒性——顱骨和面部發育異常 （包括鼻/舌）
20	生殖毒性	皮下注射	小鼠	900 mg/kg，雌性受孕 6-14 天后	1.生殖毒性——胚胎或胎兒死亡