米屈肼(又稱THP，MET-88和mildronate)為一種新型心臟保護藥。是由拉托維亞有機合成所研製，1989年由Grindeks公司首次在前蘇聯上市銷售，是卡尼汀的結構類似物，化學名為3-（2，2，2-三甲基聯氨）丙酸鹽二水合物。後相繼在俄羅斯、土耳其、印度、羅馬尼亞等20多個國家註冊上市。
基本介紹
- 中文名：米屈肼
- 英文名：Mildronate
- 化學式：C6H14N2O2
- 分子量：146.18756
- CAS登錄號：76144-81-5
- 水溶性：易溶於水；微溶於乙醚；幾乎不溶於丙酮
- 外觀：白色或類白色結晶性粉末
- 英文名：Mildronate
藥理作用,套用歷史,
藥理作用
米曲肼作用部位線上粒體，在細胞水平改善心肌能量代謝。鑒於此類藥與其它抗心肌缺血藥的明顯區別，亦稱之為細胞抗缺血藥。
米屈肼是肉毒鹼的結構類似物，能競爭抑制丁酸甜菜鹼羥化酶，從而抑制肉毒鹼的生物合成，直接抑制肉毒鹼依賴的脂肪酸線上粒體的轉運。抑制肉毒鹼的生物合成可減少細胞內游離肉毒鹼的濃度，防止異丙腎上腺素誘導的醯基肉毒鹼堆積。因此本藥對心肌具有明顯的保護作用，在產生這種保護作用的同時對血流動力學參數無明顯影響，心臟供血和心臟氧耗無明顯變化。
膜保護作用：心機缺血時引起心肌細胞的緊張反應，使線粒體內脂肪酸分解增加，細胞中脂肪酸代謝物堆積，細胞膜裝置遭到破壞，細胞內Ca++增加。米屈肼的膜穩定作用可保護心肌細胞肌漿網上Ca2+-ATP酶（SERCA2）對鈣的攝取，改善心肌梗死引起的SERCA2和己糖激酶I丟失，從而減少心肌缺血造成的組織損傷，緩解血液動力學功能障礙。
能量最佳化作用：米屈肼可減少長鏈醯基肉毒鹼的堆積，從而可抑制肉毒鹼依賴的脂肪酸氧化，使缺氧心肌的能量代謝從脂肪酸氧化轉化為更有利的葡萄糖氧化，即促使糖酵解途徑的厭氧性氧化，故本品具有抗缺氧效用和心臟保護活性。另外，米屈肼還能抑制肉毒鹼乙醯轉移酶，因此可提高線粒體內各種代謝途徑對乙醯CoA的利用率，防止ATP和ADP濃度的下降、以及防止異丙腎上腺素引起的AMP堆積與能荷的降低，起到心肌保護作用。
對能量代謝酶的影響：米屈肼還能阻止異丙腎上腺素誘導加強的血中乳酸脫氫酶（心肌特異同工酶）肝臟異生活性，防止肌酸磷酸激酶活性的增加。
測定心臟線粒體電子傳遞活性發現，異丙腎上腺素對琥珀酸細胞色素C還原酶的影響不大，但明顯減少NADH細胞色素C還原酶和細胞色素C氧化酶。連續服用米屈肼 7天可以削弱異丙腎上腺素的這種作用。線粒體的電子傳遞系統在細胞的能量轉化中扮演著重要的角色。由異丙腎上腺素誘導的線粒體功能紊亂，與肉毒鹼依賴的脂肪酸代謝有關，而米屈肼能夠減少肉毒鹼依賴的脂肪酸代謝，防止異丙腎上腺素引起的線粒體功能紊亂，也減少心肌的損害。
對肉毒鹼排泄的影響：另有研究表明，米屈肼在體內除競爭性抑制丁酸甜菜鹼羥化酶，阻斷肉毒鹼的生物合成外，還競爭性的影響肉毒鹼在腎臟的重吸收。研究還發現，米屈肼降低心臟肉毒鹼濃度主要不是通過抑制肉毒鹼在心臟的轉運或代謝，而是增加腎臟對肉毒鹼的清除，可能是通過抑制其重吸收，降低血清中游離肉毒鹼的濃度，起到心臟保護作用。
調節缺血狀態下肉毒鹼依賴的脂肪酸代謝是從缺血性心臟病發病機理出發建立的藥理學上證明有效的治療方法。由於米屈肼具有以上的生化作用機理，使其明顯有別於其它脂肪酸氧化抑制劑。
對缺血心臟的保護：在心肌缺血區域，阻塞的前降支不僅降低了組織水平的ATP、ADP和肌磷酸，還增加了組織水平的AMP和乳酸鹽，降低能荷潛勢的價值。米屈肼能防止ATP和ADP的減少（分別為35%和37%），防止30%腺嘌呤核苷酸池的降低，緩解缺血心肌的能量代謝紊亂，而不影響非缺血心肌的能量代謝。實驗結果表明米屈肼可抑制脂肪酸的β-氧化從而對缺血心肌的能量代謝是非常有利的。心肌缺血前米屈肼對心功能沒有影響，而硝苯吡啶則顯著增加冠狀血流。在缺血狀態下，心功能顯著降低；再灌注期間，米屈肼和硝苯吡啶都能改善心功能並降低心室纖顫的發生。米屈肼還能防止缺血引起的長鏈肉毒醯堆積，有利於保護缺氧心臟。
套用歷史
蘇軍在阿富汗作戰期間，由於經常地處高海拔地帶，在全副武裝急行軍20公里後，士兵就會普遍出現缺氧、供血匱乏等不適症狀。為此，蘇軍讓高原反應較重的士兵服用4至6周米屈肼進行治療，以促進血液流動，提高人體的攝氧量和耐力。也正因為如此，米屈肼被西方定性為禁用興奮劑。
實際上，在戰時讓士兵“嗑藥”以維持部隊戰鬥力並非新鮮事。據德國《世界報》披露，二戰期間，納粹德國就給德軍大量配發被戲稱為“斯圖卡片”（斯圖卡是當時德軍主力俯衝轟炸機）和“裝甲兵朱古力”的藥品保維淀（主要成分是甲基苯丙胺，也即今天被稱作冰毒的合成有效物質），用於緩解疲勞、頭痛、暈船和高山反應。
