《突觸亞群形成及其環路功能組建與情感障礙行為的基礎》是依託浙江大學，由羅建紅擔任項目負責人的重大研究計畫。
基本介紹
- 中文名：突觸亞群形成及其環路功能組建與情感障礙行為的基礎
- 依託單位：浙江大學
- 項目負責人：羅建紅
- 項目類別：重大研究計畫
項目摘要,結題摘要,
項目摘要
疾病遺傳學研究發現Neuroligin（NL）基因突變與人類孤獨症譜系障礙（ASD）密切相關。NL家族蛋白（NL1-4）是突觸後膜的細胞粘附因子，NL1/3和NL2分別選擇性參與興奮性突觸和抑制性突觸的形成。NL缺陷或表達異常小鼠常有類似ASD的行為異常，皮層神經元興奮性與抑制性突觸的比例以及突觸NMDA受體亞單位組成改變。然而，能有效將分子和突觸與行為銜接起來的環路水平研究依然是重要缺環。本項目擬採用NL1 /3和NL2基因缺陷小鼠，從分析對皮層椎體神經元和中間神經元的興奮性突觸和抑制性突觸亞群形成和功能的影響入手，闡明與特定突觸亞群形成和功能相關的若干關鍵分子機制；研究這些NL基因缺陷小鼠前額葉皮層環路功能異常及特徵，建立與相應亞群突觸功能失調的關聯；並探索通過胚胎電轉和成年皮層病毒感染導入NL，觀察亞群突觸、環路功能及行為的重建。該項目的研究將有助於對相關精神疾病神經環路機制的理解。
結題摘要
神經連線素（Neuroligin, NL）是定位於突觸後的膜蛋白，介導神經突觸形成並參與突觸功能。疾病遺傳學研究發現NL基因突變與人類孤獨症譜系障礙（ASD）密切相關。NL 缺陷小鼠常有類似人類ASD 的行為異常、皮層神經元興奮性與抑制性突觸的比例以及突觸NMDA 受體亞單位組成改變。然而，能將分子和突觸與行為學有效銜接起來的環路水平研究依然是重要缺環。本項目主要利用NL基因敲減、基因缺陷及基因突變敲入小鼠，從分析對皮層錐體神經元和中間神經元的興奮性突觸和抑制性突觸亞群形成和功能的影響入手，闡明NL與特定突觸亞群形成和功能相關的分子機制；研究NL孤獨症模型小鼠前額葉皮層環路功能異常及特徵，並建立其與相應亞群突觸功能失調的關聯；並探索通過藥理及光遺傳學操縱特定神經元活性，觀察對NL孤獨症小鼠亞群突觸、環路功能及行為的重建。本項目研究發現：1、不同NL對於不同神經元的不同突觸亞群存在差異性調節；2、NL可通過影響Akt信號通路調節神經元發育；3、在突觸內NMDA受體轉運存在亞單位特異性轉運並受神經元活動調節；4、在NL誘導的新生突觸內，PICK1可通過招募AMPA受體促進突觸成熟。重要的是，在環路建構和功能上我們還發現：1、在NL R451C KI小鼠中，小鼠產生社交行為時其前額葉皮層（mPFC）神經元激活有所減弱，其錐體神經元NMDA受體功能低下且抑制性神經元興奮性降低，mPFC整體神經震盪功能紊亂，從而進一步導致小鼠社交缺陷；2、我們利用藥理及光遺傳學操控手段，發現可對mPFC神經元活性及環路功能進行重塑，並拯救小鼠社交行為缺陷。因此，該項目闡明了特定亞群突觸缺陷與mPFC環路功能及社會行為異常的因果關係，研究成果加深了對孤獨症社會情感障礙發病之神經環路機制的理解，並提供了孤獨症治療的新的可能方向。
