基本介紹
- 中文名：種內外推
- 外文名：intra species extrapolation
- 對象：同一動物
- 包括：種間外推、種內外推
- 研究：生理模型的特點
- 條件：血流速率變化，高齡或幼齡等
生理模型的研究背景,生理模型的基本特點,
生理模型的研究背景
早在1937年，Theorell首先提出一個簡單的5室生理藥代動力學模型(physiologically based pharmacokinetic model，PBPK model，以下簡稱生理模型)。由於當時在數學解析上的困難，實質上只是提出一個方向，即用數學模型可以描述生物系統和藥物處置的過程。生理模型真正有意義的發展是1960年Bellman等所提出的與實際生理環境十分接近的包括毛細血管、細胞和細胞間隙的能夠解析的模型，用以研究藥物在器官內的分布，並用於化學治療。1966年Bischoff和Brown，還根據解剖學知識將各種組織用體液流向網路加以聯接，使其可以預測哺乳類動物中的藥物分布。這些工作為生理模型預測各種器官中的經時濃度變化和在不同種屬(species)哺乳類動物間(包括人類)按體重和面積的比例(scale-up)外推的功能奠定了基礎。近十餘年來，生理學的進展使各種生理參數(physiological parameters)不斷完善;藥物、毒物和各種化學物質在物體內轉化和轉運的知識不斷深入，加上電子計算機技術的發展和普及，為生理模型的發展和套用提供了有利的條件，使其成為近代藥理學和毒理學中的一項有力工具。
生理模型的基本特點
生理模型是一種整體模型，根據生理學、化學和解剖學的知識，模擬機體循環系統的血液流向將各器官或組織相互聯結，每一房室(compartment)即代表一種或一組特殊的器官或組織，每一器官或組織(房室)在實際血流速率和組織/血液分配係數以及化合物性質的控制下遵循物質平衡(mass balance)原理進行藥毒物質轉運。因此，生理模型可描述任何器官或組織內藥物及其代謝物濃度的經時變化，以提供藥物體內分布的資料，並可模擬肝臟等代謝轉化的功能，提供藥物體內生物轉化的資料，從而得到藥物對靶器官(target organ)作用的概念，有助於藥物作用機理的探討。
各種哺乳動物的多數生理參數，如組織容積，血液流量等都是體重的函式，這是將不同種屬的動物實驗(或臨床前試驗)結果外推到人類(或臨床試驗)的基礎，稱為種屬間外推(inter species extrapolation)。對於同一動物(包括人類)也可將健康個體的實驗結果外推到生理條件改變(如血流速率變化，高齡或幼齡，體重過重等)或不正常生理條件下(如肝，腎功能減退，器官移植等)的個體;還可以在不同劑量，不同給藥途徑和方案之間進行內推，稱之為種屬內推(intra species extrapolation)。
生理模型還有助於正確掌握某些藥物及其製劑的特殊藥代動力學性質，如非線性藥代動力學，脂質體(liposomes)和微粒載體(microparticles)等。通過生理模型的敏感性分析(sensitivity analysis)，則可掌握對藥代動力學性質最具重要意義的參數，這對新藥的開發和毒物的控制極有幫助。生理模型還有助於從動力學角度比較同類系列藥毒物某些作用上的差異，在新藥開發過程中可與已上市的同系列藥物相比較，以評估其異同，預測臨床套用的前景。近些年來，生理模型在套用方面取得迅速進展的原因，便是由於具有上述特點。
